《Metabolomics》：Comparative metabolomics of paired maternal–cord samples identifies pathway-level divergence
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摘要翻译：妊娠期间，母体与胎儿代谢组相互关联，并可能通过母体饮食等因素相互影响。然而，目前对母体与新生儿代谢组的基线相似性与差异性仍缺乏认识。目的：为探究在典型母婴二元组中，母体代谢组谱是否可作为胎儿代谢组谱的替代指标，研究人员在一项包含65名孕妇及其新生儿的
摘要翻译：妊娠期间，母体与胎儿代谢组相互关联，并可能通过母体饮食等因素相互影响。然而，目前对母体与新生儿代谢组的基线相似性与差异性仍缺乏认识。目的：为探究在典型母婴二元组中，母体代谢组谱是否可作为胎儿代谢组谱的替代指标，研究人员在一项包含65名孕妇及其新生儿的队列中开展了横断面研究。方法：研究人员在分娩时采集母体外周血和脐带血，并利用高分辨质谱法（high-resolution mass spectrometry, HRMS）对母体（n = 65）和新生儿（n = 65）样本进行非靶向代谢组学分析。研究人员对检测到的代谢特征进行主成分分析（principal component analysis, PCA），以评估母体与新生儿之间的差异；随后开展代谢组关联研究（metabolome-wide association study, MWAS）筛选显著差异特征，并进行通路富集分析以识别相关代谢通路。结果：在负离子和正离子模式下，母体与新生儿检测到的代谢特征均呈现明显分离。通路分析表明，母体与新生儿代谢组在五大代谢类别上存在差异，共涉及16条与母子代谢差异相关的通路。研究人员仅在母体中观察到针对脂肪酸和脂质代谢的通路特异性代谢差异，而新生儿代谢差异则由全局胎儿代谢谱中非通路特异性的改变所驱动。结论：本研究提供证据支持母体代谢组不能作为胎儿代谢组的替代指标，并为分娩前后短时间内新生儿的代谢变化提供了重要见解。
论文解读：
一、研究背景与目的
妊娠是母体与发育中胎儿之间建立复杂、相互依赖且动态生理联系的过程。母体饮食、身体活动及环境暴露可通过表观遗传、神经生物学和生理学途径影响胎儿发育和新生儿结局；反过来，胎儿也会影响母体的激素系统、营养状态、免疫功能及脑结构。这一特殊生理状态在母体和胎儿双方均体现为代谢变化。母体代谢组通过胎盘为胎儿提供必需营养素和信号分子，直接塑造胎儿环境；胎儿代谢组则反映其自身的代谢活动与健康状况，又与母体代谢组深度关联。然而，现有研究多利用代谢组学寻找特定生物标志物并将其与临床结局关联，但很少有研究在出生时建立母-婴二元组的基线代谢谱，以阐明母体与新生儿代谢组的差异，以及母体代谢组能否作为胎儿代谢组的真正替代指标。尽管已有部分证据探索了母子二元组的基线代谢谱相似性与差异性，但关于母体和新生儿代谢组在哪些特定通路或代谢物上发生分歧的数据仍然匮乏，主要原因在于分娩时同时采集新生儿和母体样本存在挑战。因此，本研究旨在比较分娩时母体与胎儿代谢组，检验在典型二元组中母体代谢组谱能否替代胎儿代谢组谱，并探索母-婴二元组间代谢差异的共享程度及在出生时共享或特有的生物学通路。
二、研究设计与方法概述
研究人员从俄亥俄州辛辛那提大学医学中心的分娩单元招募了75名孕妇，最终纳入65对母婴二元组。在分娩时收集15 mL母体静脉血和10 mL脐带静脉血。利用液相色谱-高分辨质谱（LC-HRMS）技术，在正离子和负离子两种电离模式下对母体和新生儿血清样本进行非靶向代谢组学检测。数据预处理采用apLCMS进行特征提取和比对，xMSanalyzer评估变异系数并执行ComBat批次校正。统计分析包括主成分分析（PCA）评估群体分离，线性混合效应模型开展代谢组关联研究（MWAS），并以Benjamini-Hochberg方法控制错误发现率（FDR，阈值20%）。通路分析使用MetaboAnalyst R 5.0中的mummichog算法，基于Homo sapiens MFN通路文库，通过10000次置换检验确定显著富集通路，并按KEGG BRITE数据库对通路进行功能分类。
三、主要结果
3.1 样本特征：在排除无新生儿配对样本和缺失数据的参与者后，共纳入65对母婴。母亲中位年龄28.5岁，非洲裔美国人占47.7%，非西班牙裔白人占40.0%；20%报告孕期吸烟；63.1%经剖宫产分娩；新生儿中49.2%为女性。
3.2 特征检测：共检测到17064个代谢特征，其中负离子模式6857个，正离子模式10207个。经对数转换和质量过滤后，负离子和正离子模式分别有3641个和5244个特征纳入后续分析。
3.3 主成分分析（PCA）：负离子模式特征中，母体和新生儿群体呈现明显分离，PC1解释15.8%变异，PC2解释12.0%；正离子模式也呈现按样本分组聚类，但重叠较多，PC1和PC2分别解释16.0%和9.5%变异。正离子模式存在14个离群样本，但无证据表明源于分析误差或批次偏倚，故保留全部样本。总体而言，母体与新生儿在两种电离模式下的代谢特征均存在显著分离。
3.4 代谢组关联研究（MWAS）：在全部特征中，共有3720个显著差异特征（41.9%）。负离子模式中1766个显著（48.5%），其中1086个在新生儿中较高（61.5%），680个在母体中较高（38.5%）；正离子模式中1954个显著（37.3%），其中1669个在新生儿中较高（85.4%），285个在母体中较高（14.6%）。
3.5 通路分析：对全部显著特征进行通路分析，发现16条显著富集通路，归为五大类：氨基酸与核苷酸（缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解，酪氨酸代谢，色氨酸代谢，赖氨酸代谢，甘氨酸、丝氨酸、丙氨酸和苏氨酸代谢，β-丙氨酸代谢，精氨酸和脯氨酸代谢，丙氨酸和天冬氨酸代谢）、能量（丙酸酯代谢，丁酸酯代谢，抗坏血酸和醛酸代谢）、维生素（维生素D3代谢，维生素B9代谢，维生素B3代谢）、脂质与脂肪酸（从头脂肪酸合成）及其他（尿素循环/氨基代谢）。将仅在母体中较高的显著特征单独分析，发现7条显著富集通路，包括脂质与脂肪酸类中的甘油磷脂代谢、脂肪酸活化、从头脂肪酸生物合成，氨基酸类中的缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸降解和甘氨酸/丝氨酸/丙氨酸/苏氨酸代谢，能量类中的丁酸酯代谢，以及其他类中的糖鞘脂代谢。而将仅在新生儿中较高的特征进行同样分析，则未发现任何显著富集通路。
四、讨论与结论
本研究利用非靶向质谱方法刻画了母体与新生儿代谢谱的差异。PCA结果显示了分娩时母子二元组的明显分离，MWAS和通路分析进一步明确了显著差异的代谢物及代谢通路。母体中特有的显著富集通路涉及脂肪酸合成、糖鞘脂代谢及脂质代谢相关通路，这与已知的妊娠期母体代谢变化（如葡萄糖生成增加、胰岛素抵抗、脂肪酸合成增强）相吻合。新生儿方面，在出生后需从母体持续供糖迅速转变为新的能量来源，并在出生后数小时至数天内经历显著的代谢发育，因此未观察到与新生儿中较高特征相关的显著富集通路，这一结果符合新生儿代谢发育的时间线。此外，该队列的既往研究表明，母体与胎儿代谢组在应对化学物暴露（如多环芳烃和内分泌干扰物）时的代谢变化也存在分歧：多环芳烃相关的大多数代谢通路（59条中的43条）在母体和新生儿中不同；不同内分泌干扰物在母子间也诱导了不同通路变化。综合来看，这些发现提示母体与胎儿代谢组不仅在正常代谢功能上存在分歧，在对各类妊娠期暴露的应答中也存在差异。
本研究的优势在于采用两种电离模式的高分辨色谱-质谱数据，并使用多数据库生成的代谢组模型减少了数据库偏倚。局限性包括样本量较小、未测量的混杂因素（如母体饮食和未知环境暴露）以及样本采集时间点的限制；同时由于难以获得宫内胎儿血液样本，无法判断妊娠期母胎代谢组分歧发生的时间点。结论：该横断面研究识别了分娩时母体与新生儿间显著差异的通路，强调了两者代谢谱的差异，支持母体代谢组不能完全替代胎儿代谢组。未来需进一步研究阐明这些代谢差异的机制。
