《JHEP Reports》：Real-world data from patients treated with chemotherapy for biliary tract cancer: insights from a prognostic model. ☆
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背景与目的：顺铂-吉西他滨（CisGem）化疗联合免疫治疗是晚期胆道癌（biliary tract cancer, BTC）的一线标准治疗。然而，由于可行性问题，一些相关的临床问题无法通过随机临床试验得到回答：维持化疗的作用、吉西他滨-奥沙利铂（GEMOX）方
背景与目的：顺铂-吉西他滨（CisGem）化疗联合免疫治疗是晚期胆道癌（biliary tract cancer, BTC）的一线标准治疗。然而，由于可行性问题，一些相关的临床问题无法通过随机临床试验得到回答：维持化疗的作用、吉西他滨-奥沙利铂（GEMOX）方案的等效性、体能状态（performance status, PS）为2患者的首选治疗。因此，研究人员建立了一个大型多中心数据库，并创建了一个预后模型，以提供真实世界环境中患者结局的校正比较。方法：研究人员对15个欧洲机构接受一线化疗的晚期BTC患者进行了回顾性分析。研究人员构建了一个接受CisGem治疗患者的预后模型，并进行了内部验证，利用该模型提供不同治疗校正后的比较。结果：共纳入1947例患者，其中1022例接受CisGem治疗。预后模型中纳入的参数包括肿瘤分化、PS、疾病范围（局部晚期对比转移性）、白蛋白和CA19.9。维持化疗未影响无进展生存期（progression-free survival, PFS）或总生存期（overall survival, OS）（n=79，中位OS分别为17.0个月对比23.7个月，风险比（hazard ratio, HR）=1.63（95%置信区间（confidence interval, CI）0.95-1.74）；p=0.078）。GEMOX劣于CisGem（n=1471，中位OS 9.9对比11.4个月，OS的HR=1.18，95%CI：1.00-1.41；p=0.049）。在PS 2患者中，CisGem优于吉西他滨单药（n=233，中位OS 6.8对比3.6个月；HR=1.70（95%CI：1.30-2.22）；p<0.001）。结论：这一大型多中心数据库使得建立一个能为临床相关未决问题提供有用数据的预后模型成为可能。建议在8个周期后停止化疗；CisGem被确立为主要化疗骨架，优于GEMOX；在PS 2患者中，CisGem应优先于吉西他滨单药。影响与意义：本研究试图解决胆道癌治疗中一些尚未解决的问题。研究人员证实，与GEMOX相比，顺铂-吉西他滨似乎是更好的化疗骨架。研究人员提出，维持化疗不会改善总生存期，且PS为2的患者应优先选择CisGem而非吉西他滨单药。
胆道癌（BTC）是一组异质性肿瘤，包括肝内胆管癌（iCC）、肝门部胆管癌（pCC）、远端胆管癌（dCC）和胆囊癌（GBC）。多数患者确诊时已为晚期，中位总生存期（OS）仅约12个月。尽管免疫治疗联合化疗带来长期生存改善，但化疗强化方案未能进一步提高OS。疾病异质性与罕见性使临床试验开展困难，且临床上仍存在三个未决问题：维持化疗的价值、GEMOX方案是否等效、体能状态（PS）2患者应选联合化疗还是单药。为此，研究人员建立大型多中心真实世界数据库，构建预后模型，以提供校正后比较。
研究方法与技术：研究人员回顾性收集4个欧洲国家15家医疗机构2002年1月至2021年3月接受一线化疗的晚期BTC患者共1947例；主要分析对象为1022例接受CisGem者。采用灵活参数样条模型构建OS预后模型，以AIC逐步选择变量，按Royston-Altman原则进行训练集（535例）与验证集（221例）内部验证。对接受GEMOX（471例可比较）或吉西他滨单药者，用模型预测其若接受CisGem的个体生存函数，经贝叶斯方法比较观察与预测结局，以HR及95%CI表示。模型纳入肿瘤分化、PS、疾病范围、血红蛋白、白蛋白、CA19.9和中性粒细胞等变量，并处理缺失数据。
主要结果：
顺铂-吉西他滨预后模型：对1022例接受CisGem治疗者，中位OS为11.4个月。多因素分析显示肿瘤分化、PS、疾病范围、白蛋白、CA19.9、血红蛋白和中性粒细胞为预后相关因素。按线性预测因子的15%、50%、85%分位数将患者分为4个风险组，训练集中位OS自高危组5.49个月至低危组21.68个月；验证集相应为6.08至26.54个月，Harrell C分别为0.688和0.716，校准斜率接近1。模型具有良好的区分度与校准度。
用于未来前瞻性临床试验的分层：根据偏差分析，疾病范围、PS、白蛋白和CA19.9对生存变异解释贡献最大；白蛋白以30 g/L、CA19.9以90 IU/mL为界值时区分度最佳，建议作为未来试验的分层因素。
维持化疗的影响：以6个月为界标分析，在174例6个月时未进展且资料完整的患者中，接受超过8周期化疗与仅8周期相比，PFS无改善（中位10.6对比10.2个月），OS甚至有更差趋势（中位17.0对比23.7个月；HR=1.63，95%CI 0.95-1.74；p=0.078）。因此支持完成8周期后停止细胞毒化疗。
GEMOX与CisGem比较：对471例可比较的GEMOX患者，经模型校正后，GEMOX组OS劣于CisGem组（HR=1.18，95%CI 1.00-1.41；p=0.049），中位OS分别为9.9和11.4个月；两组进展后生存无差异。亚组中，胆囊癌、低分化肿瘤、PS 2及中性粒细胞升高患者使用GEMOX结果更差。
PS 2患者中吉西他滨单药与CisGem比较：在233例PS 2患者中，CisGem联合化疗较吉西他滨单药显著改善OS（中位6
