《JHEP Reports》：Intradermal hepatitis B vaccination with or without Imiquimod in cirrhosis after prior vaccine nonresponse: A Randomised Trial
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背景与目的：肝硬化患者对标准肌内注射（IM）乙型肝炎病毒（HBV）疫苗接种的免疫应答受损，导致血清转换率较低。皮内（ID）接种和局部应用咪喹莫特（imiquimod）被认为是增强疫苗免疫原性的策略。研究人员开展了一项随机对照先导试验，比较了三种HBV再接种策略
背景与目的：肝硬化患者对标准肌内注射（IM）乙型肝炎病毒（HBV）疫苗接种的免疫应答受损，导致血清转换率较低。皮内（ID）接种和局部应用咪喹莫特（imiquimod）被认为是增强疫苗免疫原性的策略。研究人员开展了一项随机对照先导试验，比较了三种HBV再接种策略在既往标准IM接种失败的晚期慢性肝病（ACLD）患者中的效果：IM再接种、ID再接种以及ID再接种联合咪喹莫特（ID+IMQ）。主要终点为第7个月的血清保护率，定义为抗-HBs滴度≥10 mIU/mL。
方法：这项单中心、前瞻性研究纳入了59例既往HBV接种后抗-HBs滴度<10 mIU/mL的ACLD患者。患者按1:1:1比例随机分配，分别接受IM接种（n=19；在第0、1和6个月给予Engerix-B? 20 μg IM）、ID接种（n=19；在同一时间点给予两次10 μg ID注射）或ID接种前局部应用5%咪喹莫特乳膏（n=21）。
结果：在意向性治疗（ITT）分析中，第7个月的血清保护率在IM组为36.8%，ID组为84.2%，ID+IMQ组为66.7%（p<0.01）。经Bonferroni校正后，仅ID与IM的比较仍具有统计学显著性（p=0.003）。ID组（116 mIU/mL）和ID+IMQ组（107 mIU/mL）的抗-HBs几何平均滴度显著高于IM组（12 mIU/mL）（p=0.004）。未观察到严重的疫苗相关不良反应。
结论：与IM接种相比，皮内HBV再接种可显著提高ACLD无应答患者的血清转换率，而咪喹莫特未带来额外获益。这些结果支持在III期试验中进一步评估不含咪喹莫特的皮内接种策略。
研究背景与问题
乙型肝炎病毒（HBV）感染是肝硬化患者急性失代偿或慢加急性肝衰竭（ACLF）的重要诱因，因此对该人群进行HBV疫苗接种至关重要。然而，肝硬化患者对标准肌内注射（IM）HBV疫苗的免疫应答显著低于免疫功能正常成人，其应答率仅为16%至79%，且随肝病严重程度增加而下降。既往研究显示，在接受标准三剂Engerix-B?（0、1、6月方案）接种的肝硬化患者中，仅约31%产生保护性抗体。对于初次接种无应答者，指南推荐进行再接种，但亟需优化策略以提高应答率。皮内（ID）接种可通过将抗原直接递送至皮肤富含树突状细胞的免疫微环境而增强免疫原性，已在HIV感染者和透析患者中显示出优于IM接种的效果。此外，局部应用Toll样受体7（TLR7）合成激动剂咪喹莫特（imiquimod, IMQ）可能进一步增强ID接种的免疫应答。然而，这两种策略在晚期慢性肝病（ACLD）无应答者中的联合效果尚不明确。为此，研究人员开展了这项随机对照先导试验，旨在比较IM再接种、ID再接种及ID再接种联合IMQ三种策略在ACLD无应答者中的免疫原性和安全性，为后续III期多中心研究提供统计学假设依据。
研究方法与技术
本研究为一项于2022年7月至2024年12月在法国南锡大学医院肝胃肠病科进行的开放性、前瞻性、单中心、随机对照试验。共纳入59例既往标准IM接种（Engerix-B?，0、1、6月方案）后抗-HBs滴度<10 mIU/mL的ACLD患者。患者按1:1:1随机分为三组：IM组（n=19，Engerix-B? 20 μg IM，0、1、6月）、ID组（n=19，每侧三角肌各10 μg ID，总剂量20 μg，同时间点）和ID+IMQ组（n=21，ID接种前双侧三角肌涂抹5%咪喹莫特乳膏约16 cm2，保留6小时后清洗）。ID接种采用MicronJet600?微针装置。主要终点为第7个月（末次接种后1个月）抗-HBs≥10 mIU/mL的血清保护率。次要终点包括第1、6个月血清保护率、各时间点几何平均滴度（GMT）及安全性。统计分析采用意向性治疗（ITT）和符合方案（PP）分析，组间比较使用卡方检验或Fisher精确检验，多重比较采用Bonferroni校正。
研究结果
1. 基线特征：三组患者在性别、年龄、病因（酒精性59%、代谢性53%）、糖尿病患病率（39%）、Child-Pugh分级（A级86%）及MELD评分等指标上均衡可比。多数患者基线抗-HBs滴度<3.1 mIU/mL。
2. 主要终点：第7个月血清保护率：
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ITT分析：ID组血清保护率为84.2%（16/19），显著高于IM组的36.8%（7/19）（p=0.003，Bonferroni校正后）；ID+IMQ组为66.7%（14/21），与ID组及IM组差异均无统计学意义。总体三组间比较p<0.01。
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PP分析：ID组（88.9%）、ID+IMQ组（77.8%）和IM组（38.9%）的血清保护率趋势与ITT一致，仅ID vs IM差异显著（p=0.002）。
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高滴度应答（抗-HBs≥100 mIU/mL）：在PP人群中，ID组（61.1%）和ID+IMQ组（55.6%）高于IM组（22.2%）（p<0.05）。
3. 早期应答：第1个月和第6个月时，各组间血清保护率虽呈现ID组和ID+IMQ组高于IM组的趋势，但差异均未达到统计学显著性。
4. 定量抗体应答：第7个月时，ID组（GMT 116 mIU/mL）和ID+IMQ组（107 mIU/mL）的抗-HBs GMT显著高于IM组（12 mIU/mL）（p=0.004），而ID组与ID+IMQ组间无差异。第1个月和第6个月时各组GMT无显著差异。
5. 安全性：共报告17例不良事件，其中7例为严重不良事件（SAE），包括每组各1例死亡（分别死于肺炎、腹水感染、静脉曲张出血），均被认为与研究干预无关。局部不良事件仅见ID组1例轻度红斑。未观察到严重疫苗相关不良反应。
讨论与结论
本研究表明，在ACLD无应答者中，皮内（ID）HBV再接种的血清保护率（84.2%）显著优于传统肌内（IM）再接种（36.8%），抗体滴度亦显著升高。尽管既往香港团队在透析和炎症性肠病患者中发现ID接种联合咪喹莫特（IMQ）可进一步增强免疫应答，但本研究中ID+IMQ组（66.7%）并未优于单纯ID组，甚至略低，可能与样本量较小或种族差异（欧洲白种人为主）有关，这与另两项欧美流感疫苗研究的阴性结果一致。研究人员认为，改善免疫应答的主要驱动因素是接种途径而非局部免疫刺激。值得注意的是，2025年欧洲肝脏研究学会（EASL）指南推荐肝硬化患者使用双倍剂量（40 μg）疫苗进行初次接种或再接种，但现有证据显示双倍剂量的应答率（约40%）并不理想，而ID接种在未增加剂量的情况下即实现了更高应答率。由于ID接种需专门培训，MicronJet600?微针装置可简化操作。本先导试验为后续III期多中心随机对照研究提供了统计学基础。
结论：在标准HBV接种失败的ACLD患者中，皮内再接种可显著改善抗体应答，优于肌内再接种，而咪喹莫特在该方案下未提供额外获益。这些发现支持在不含咪喹莫特的皮内接种策略基础上开展更大规模的验证性研究。
