《Frontiers in Immunology》：Association of nucleos(t)ide analogue treatment history with mortality in HBV-DNA-positive HBV-ACLF: a multicenter cohort study
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背景与目的： 乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）与较高的短期和长期死亡率相关。既往核苷（酸）类似物（NA）治疗史，尤其是治疗停药和病毒学耐药，可能促进ACLF的发生并影响发病后的预后。然而，不同NA治疗史对HBV-ACLF患者的临
摘要专业翻译
背景与目的： 乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）与较高的短期和长期死亡率相关。既往核苷（酸）类似物（NA）治疗史，尤其是治疗停药和病毒学耐药，可能促进ACLF的发生并影响发病后的预后。然而，不同NA治疗史对HBV-ACLF患者的临床影响仍未得到充分阐明。本研究评估了HBV-ACLF患者基线HBV-DNA状态及既往NA治疗史与死亡率的关联。
方法： 这项多中心回顾性队列研究纳入了2018年1月至2024年12月期间中国重庆三家三级医院的HBV-ACLF住院患者。研究人员根据基线HBV-DNA状态对患者进行分层。在HBV-DNA阳性患者中，既往NA治疗史被分为NA初治（NA na?ve）、NA非监督停药（NA unsupervised withdrawal）或NA应答不佳（NA suboptimal response，NA-SR）。研究人员采用Cox比例风险模型评估与28天、90天、180天和360天死亡率的关联，并应用倾向性评分匹配以减少基线混杂。由于NA-SR组样本量较小，这些分析被视为探索性分析。
结果： 在702例HBV-ACLF患者中，625例入院时HBV-DNA阳性，77例HBV-DNA阴性。基线HBV-DNA阳性显示28天死亡率升高的持续趋势（HR 2.19，95% CI 0.83–5.83；P = 0.115）。在HBV-DNA阳性患者中，与NA初治患者（n=480；136例事件）相比，既往NA非监督停药（n=127；47例事件）与360天死亡率增加相关（校正HR 1.41，95% CI 1.00–2.00；P = 0.051），而NA应答不佳（n=18；11例事件）的360天死亡率点估计值更高（校正HR 2.68，95% CI 1.43–5.03；P = 0.002）。倾向性评分匹配分析结果方向一致。
结论： 在HBV-DNA阳性的HBV-ACLF患者中，既往NA非监督停药与较差的长期生存呈临界相关，而NA应答不佳与较差的长期生存呈更强且具有统计学显著性的关联，该结果需要在更大规模的队列中加以验证。这些发现强调了NA治疗史是HBV-ACLF中具有临床相关性的疾病背景因素，并支持在慢性HBV管理中仔细记录抗病毒暴露史、避免非监督治疗停药以及及时监测病毒学突破。
论文解读
一、研究背景与目的
乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）是一种以急性肝功能失代偿、严重全身炎症反应、多器官功能衰竭和高短期死亡率为特征的危重临床综合征。在亚太地区，HBV感染仍是ACLF最主要的病因。尽管重症监护、抗病毒治疗、人工肝支持及肝移植等技术不断进步，HBV-ACLF的预后仍然不佳，尤其是无法及时获得肝移植的患者。
核苷（酸）类似物（nucleos(t)ide analogues，NA）是慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）治疗的基石，能有效抑制HBV复制、减少肝功能失代偿并降低肝硬化和肝细胞癌进展风险。然而，亚太肝病学会（APASL）、欧洲肝病学会（EASL）和美国肝病学会（AASLD）指南在NA停药策略上存在显著分歧：APASL和EASL允许在密切监测下对部分经选择的非肝硬化患者实施有限疗程治疗，而AASLD则建议在HBsAg清除前不推荐停药。在真实世界中，HBV-ACLF仍可见于具有不同既往抗病毒治疗史的患者，包括NA初治患者、未经医生监督或不符合指南推荐停药标准而自行停用NA的患者，以及NA治疗期间出现持续或突破性病毒复制的患者（提示抗病毒病毒学控制不佳）。
既往研究已表明，NA非监督停药可诱发严重肝炎发作、肝功能失代偿和较差的非移植生存率。机制上，NA应答不佳可能反映持续药物压力下耐药HBV准种的选择，耐药相关聚合酶突变（如rtM204V/I、rtL180M、rtA181T/V、rtN236T、rtM250V）导致病毒学突破并产生交叉耐药，限制挽救治疗方案。临床上，这可能表现为长期无效的病毒抑制、治疗调整延迟以及对病毒学突破监测不足，从而加重肝损伤并恶化后续结局。然而，不同既往NA治疗史对已发生HBV-ACLF患者的临床意义尚未被充分阐明，尤其是在具有延长随访的大型真实世界队列中。为此，研究人员开展了一项多中心回顾性队列研究，评估基线HBV-DNA状态和既往NA治疗史与HBV-ACLF患者短期和长期死亡率的关联。
二、研究设计与方法
本研究为多中心回顾性队列研究，纳入2018年1月至2024年12月期间重庆三家三级医院（重庆医科大学附属第二医院、重庆大学三峡医院、重庆医科大学附属大足医院）的HBV-ACLF住院患者。HBV-ACLF依据APASL诊断标准确诊，包括黄疸（血清总胆红素≥5 mg/dL）和凝血功能障碍（国际标准化比值[INR]≥1.5或凝血酶原活动度≤40%），并在既往慢性HBV感染相关肝病基础上4周内出现腹水和/或肝性脑病。排除标准包括年龄<18岁、与ACLF无关的肝外器官衰竭、活动性恶性肿瘤、合并其他肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、既往肝移植、入组前6个月内使用免疫抑制剂、抗病毒治疗史不明确、住院时间≤7天以及基线HBV-DNA结果缺失。
基线HBV-DNA于入院时或入院48小时内检测，HBV-DNA阳性定义为高于各参与实验室验证的最低检测下限（20 IU/mL）。在HBV-DNA阳性患者中，既往NA治疗史分为三组：NA初治组（入院前无NA或其他抗HBV抗病毒药物暴露史）、NA非监督停药组（既往接受过NA治疗但未经医生监督停药超过3个月）和NA应答不佳组（入院前持续NA治疗至少6个月后仍存在持续性或突破性HBV-DNA阳性，且无明确依从性差的证据）。NA应答不佳由肝病专科医生根据病毒学突破、既往NA治疗的持续时间和类型、处方记录以及提示持续用药的患者或家属访谈进行临床判定。
主要结局为入院后28天、90天、180天和360天的全因死亡率。生存状态通过电子病历获取，对出院时生存状态未知的患者由培训合格的研究助理进行电话随访。统计分析采用Cox比例风险模型，多因素模型逐步调整人口学特征、实验室参数、HBV-DNA水平和并发症。倾向性评分匹配用于减少基线混杂。由于NA-SR亚组仅含18例患者（11例死亡），该亚组的多因素模型和倾向性评分匹配被视为探索性分析。
三、研究结果
3.1 患者筛选与基线特征
共筛查1492例疑似HBV-ACLF住院患者，经排除标准筛选后702例纳入最终队列。其中625例入院时HBV-DNA阳性，77例HBV-DNA阴性。HBV-DNA阳性患者中，18例为NA应答不佳，127例为既往NA非监督停药，480例为NA初治。NA-SR患者较NA初治患者年龄更大，肝硬化患病率更高，C反应蛋白（CRP）和纤维蛋白降解产物（FDP）水平更高。三组间终末期肝病模型（MELD）评分和COSSH评分无统计学显著差异。
3.2 基线HBV-DNA状态与死亡率
在主要校正分析中，基线HBV-DNA阳性显示28天死亡率升高的非显著趋势（HR 2.19，95% CI 0.83–5.83；P = 0.115）。倾向性评分匹配敏感性分析中关联更强（HR 3.82，95% CI 1.13–12.94；P = 0.032），但在90天、180天和360天未观察到统计学显著关联。该结果提示活动性病毒复制可能在ACLF早期阶段发挥重要作用，但随着疾病进展，结局越来越多地受肝脏储备、肝硬化负担、全身炎症、感染和肝外器官功能障碍影响。
3.3 不同NA治疗史的死亡率与风险比
随访期间，625例HBV-DNA阳性患者中发生194例死亡，360天死亡率为31.0%。Kaplan-Meier分析显示三组间360天生存存在显著差异（log-rank P<0.001）。360天死亡率在NA-SR组为61.1%（11/18），NA非监督停药组为37.0%，NA初治组为28.3%（136/480）。NA-SR组在所有四个评估时间点的未校正HR均最高，360天死亡率的HR为2.82（95% CI 1.52–5.21；P = 0.001）。NA非监督停药在未校正分析中与360天死亡率增加相关（HR 1.42，95% CI 1.02–1.98；P = 0.038），并与90天和180天死亡率相关。
3.4 NA应答不佳和NA非监督停药作为死亡率的独立危险因素
经单因素和多因素Cox回归分析，在调整混杂因素后，NA非监督停药（HR 1.389，95% CI 0.988–1.954；P = 0.059）显示临界关联，而NA-SR（HR 2.561，95% CI 1.366–4.799；P = 0.003）与360天死亡率增加独立相关。其他独立危险因素包括年龄（HR 1.037，95% CI 1.023–1.050；P<0.001）、直接胆红素（HR 1.003，95% CI 1.001–1.004；P<0.001）、INR（HR 1.338，95% CI 1.106–1.619；P = 0.003）、感染（HR 2.841，95% CI 1.431–5.638；P = 0.003）和消化道出血（HR 2.062，95% CI 1.269–3.349；P = 0.003）。
3.5 倾向性评分匹配分析
倾向性评分匹配后，NA-SR与NA非监督停药相比（HR 4.479，95% CI 1.153–17.393；P = 0.030）以及与NA初治相比（HR 3.118，95% CI 1.268–7.667；P = 0.013）均与360天死亡率显著相关。未校正的倾向性评分匹配敏感性分析中，与NA非监督停药相比仍显著（HR 2.134，95% CI 1.009–4.517；P = 0.047），与NA初治相比未达统计学显著（HR 2.094，95% CI 0.840–5.218；P = 0.113），可能反映NA-SR亚组样本量较小。
3.6 敏感性分析
额外调整研究中心后，NA-SR与360天死亡率的关联仍升高（HR 2.55，95% CI 1.36–4.81；P = 0.004），NA非监督停药的关联为1.37（95% CI 0.97–1.93；P = 0.071）。完整病例Cox分析结果方向一致，NA非监督停药HR为1.52（95% CI 1.04–2.24；P = 0.031），NA-SR为2.53（95% CI 1.21–5.29；P = 0.014）。
四、讨论与结论
本研究的核心发现是，在HBV-DNA阳性的HBV-ACLF患者中，既往NA非监督停药与较差的360天生存呈临界关联，而NA应答不佳与360天死亡率呈更强且统计学显著的关联。这表明抗病毒治疗史不仅是入院前记录的背景信息，而是疾病过程中具有临床意义的组成部分，可能同时塑造ACLF发生前的状态和ACLF发生后的预后。NA非监督停药与长期死亡率增加的关联与既往证据一致，即不适当地停用抗病毒治疗可能诱发HBV再激活、严重肝炎发作、肝功能失代偿和较差的非移植生存。NA-SR与最高死亡率相关，生物学上，长期无效的病毒抑制可能导致持续坏死性炎症、累积性肝损伤和ACLF发生前肝脏储备的进一步丧失，而延迟识别病毒学突破或延迟调整更有效的抗病毒方案可能进一步恶化临床轨迹。
研究存在以下局限性：回顾性观察设计不能推断因果关系；NA-SR亚组样本量小（n=18，11例死亡），统计效能不足，效应估计置信区间宽，结果应视为探索性和假设生成性；基因型耐药检测在临床实践中未广泛开展，NA-SR组可能包含真正耐药、病毒学应答不佳或未被识别的依从性差患者；既往NA具体药物、治疗持续时间、停药持续时间、HBeAg状态、停药时定量HBsAg、停药原因和定量依从性等详细数据未完全获取；所有中心均位于重庆市单一行政区域内，结果可能无法推广至拉米夫定或阿德福韦仍广泛使用的地区。
研究结论为：在HBV-DNA阳性的HBV-ACLF患者中，既往NA非监督停药与较差的长期生存呈临界相关，NA应答不佳与较差的长期生存呈更强信号。这些发现强调了NA治疗史作为HBV-ACLF疾病过程中临床相关因素的重要性，支持在慢性HBV管理中常规记录抗病毒暴露史、避免非监督治疗停药以及密切监测病毒学突破。
