《Frontiers in Oncology》：Glecirasib treatment in KRAS G12C-positive non-small cell lung cancer with leptomeningeal metastasis
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背景：软脑膜转移（leptomeningeal metastasis, LM）与非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的不良预后相关，而KRAS G12C抑制剂在该情况下的临床证据有限。研究人员评估了接受glecir
背景：软脑膜转移（leptomeningeal metastasis, LM）与非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的不良预后相关，而KRAS G12C抑制剂在该情况下的临床证据有限。研究人员评估了接受glecirasib治疗的KRAS G12C阳性LM患者的临床结局及脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）分子变化。
方法：这项回顾性病例系列研究纳入了2025年1月至2026年6月期间在南京医科大学附属脑科医院接受glecirasib治疗的患者。对颅内无进展生存期（intracranial progression-free survival, iPFS）和总生存期（overall survival, OS）进行描述性汇总。研究人员对两例经选择的患者进行了探索性连续CSF循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）分析。
结果：共纳入7例患者，中位随访时间为6.3个月（范围2.4–9.6个月）。最佳总体LM评估为：5例缓解，1例疾病稳定，1例疾病进展。2例患者出现LM进展，1例患者死亡；中位iPFS和OS均未达到。在获得性KRAS G12C患者中，CSF ctDNA在EGFR-TKI治疗后LM进展时检测到该变异。KRAS G12C变异等位基因频率（variant allele frequency, VAF）在glecirasib开始治疗后下降，随后在进展时升高，同时出现KRAS G12D以及CDK4/MDM2扩增增加。在原发性KRAS G12C患者中，KRAS G12C和TP53的VAF起初下降，但在最后一次CSF评估时回升，且无同时发生的影像学、细胞学或症状学LM进展证据。
结论：在这项包含7例患者的回顾性病例系列中，glecirasib单药治疗与6例患者的LM疾病控制相关，提示其可能在KRAS G12C阳性NSCLC伴LM中具有活性。
论文解读：Glecirasib在KRAS G12C阳性非小细胞肺癌软脑膜转移中的临床价值与脑脊液分子动态
一、研究背景与问题
软脑膜转移（leptomeningeal metastasis, LM）是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的一种严重并发症，肿瘤细胞弥漫性播散于软脑膜和脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中，可导致神经轴多个层面的神经功能障碍。LM患者的预后极差，且治疗效果评估十分困难，因为神经系统查体、CSF细胞学检查和磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）往往不能同步变化，RANO-LM反应标准也反映了这一局限性。尽管靶向治疗已改善部分分子分型NSCLC人群的LM管理，但现有分子证据多集中于EGFR突变型疾病，KRAS G12C阳性NSCLC合并LM的临床数据十分匮乏。
Glecirasib是一种口服共价KRAS G12C抑制剂，在晚期KRAS G12C突变NSCLC中已显示出系统抗肿瘤活性和可接受的安全性。在颅内植入KRAS G12C突变肺癌的小鼠模型中，glecirasib可降低脑肿瘤生物发光信号，这为探索其在中枢神经系统（central nervous system, CNS）受累患者中的活性提供了依据，但该模型并未复制LM，也未证实药物在CSF中的暴露水平。因此，glecirasib在KRAS G12C阳性LM中的临床活性仍不明确。基于此，研究人员开展了一项回顾性病例系列研究，描述7例接受glecirasib治疗的KRAS G12C阳性NSCLC伴LM患者的临床结局，并利用两例患者的连续CSF ctDNA样本探索治疗期间的分子变化。
二、研究设计与方法概述
该研究为单中心回顾性病例系列，在南京医科大学附属脑科医院连续纳入2025年1月至2026年6月期间诊断为KRAS G12C阳性NSCLC并发生LM、接受glecirasib 800 mg每日一次治疗的患者。入组标准包括：组织学或细胞学确诊NSCLC；在肿瘤组织、血浆、CSF或其他临床验证标本中检出KRAS G12C；LM诊断依据神经系统表现合并CSF细胞学阳性和/或增强CNS MRI；LM诊断后开始glecirasib治疗且未合并CNS定向抗肿瘤治疗；具备基线和随访评估数据。
LM总体反应依据RANO-LM标准进行评估。主要临床结局为LM反应、颅内无进展生存期（iPFS）和总生存期（OS）。因样本量小且无非对照设计，所有分析均为描述性，未进行正式假设检验。CSF ctDNA检测并非方案强制要求，两例纵向病例是因为临床指征而重复采集CSF样本并获得可报告结果，故为基于可用性的选择，可能存在选择偏倚。CSF样本在常规腰椎穿刺或脑室储液器操作中收集，由第三方临床实验室进行基于杂交捕获的靶向二代测序，使用1,150基因实体瘤泛癌种panel，检测单核苷酸变异、插入/缺失、拷贝数改变、重排/融合、肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性。测序平台为MGISEQ-2000，参考基因组为GRCh37/hg19，液体活检样本的检测下限为0.5%变异等位基因频率（variant allele frequency, VAF）。由于历史记录未完整保留CSF体积、处理间隔、提取试剂盒、输入质量、具体检测层级及质控参数，所有连续CSF ctDNA分析均为探索性，纵向VAF变化仅作描述性解读。
三、研究结果
（一）患者特征与基线LM特征
共纳入7例KRAS G12C阳性LM患者，中位年龄63岁（范围50–71岁），5例为男性，所有患者均为肺腺癌。6例为原发性KRAS G12C突变NSCLC，1例为EGFR外显子19缺失阳性NSCLC，在LM进展时于CSF中检测到获得性KRAS G12C。从NSCLC初诊到LM诊断的中位间隔为20个月（范围3–57个月），开始glecirasib治疗时的中位ECOG体能状态评分为3（范围2–4）。患者既往接受过中位2线系统治疗（范围1–5），其中3例曾接受过KRAS G12C抑制剂治疗。基线CSF细胞学检查显示，5例细胞学阳性且MRI有LM证据，2例（Case 2和Case 4）为MRI定义的LM伴细胞学阴性。MRI模式为线性2例、结节状2例、混合型3例。连续CSF ctDNA监测在Case 1和Case 6中进行。
（二）glecirasib在LM中的临床活性
glecirasib治疗与5例患者的总体LM反应相关，1例LM稳定（Case 1），1例LM进展（Case 3）。Case 1虽有症状和影像学改善，但CSF细胞学持续阳性，因此归类为疾病稳定；Case 2和Case 4基线细胞学阴性，依据临床/神经系统和影像学的一致改善归类为反应。最佳反应时疾病控制率为6/7。glecirasib治疗期间未记录到明确颅外进展，所有7例患者的最佳系统反应均为疾病稳定。中位随访时间为6.3个月（范围2.4–9.6个月）。2例患者发生LM进展：Case 3在2.9个月时进展，3.5个月时死于肺部感染；Case 1在6.3个月时出现脊髓软脑膜进展，末次随访时仍存活。其余5例患者在末次随访时无进展，持续iPFS为2.4–9.6个月。3例既往接受过fulzerasib的患者均获得LM反应且无进展；4例KRAS G12C抑制剂初治患者中，2例反应、1例稳定、1例进展。治疗相关不良事件见于6/7例患者，1例出现3级AST和ALT升高，未记录4–5级治疗相关不良事件。
（三）获得性KRAS G12C病例的连续CSF ctDNA监测
Case 1为EGFR外显子19缺失阳性肺腺癌，曾接受手术和多种EGFR-TKI治疗。在2025年12月MRI提示LM进展后，CSF ctDNA检测到获得性KRAS G12C，随后开始glecirasib治疗。增强MRI显示软脑膜强化消退，症状改善，但CSF细胞学仍阳性，因此最佳总体LM反应为稳定。2026年6月发生脊髓软脑膜进展，停用glecirasib。连续CSF ctDNA显示：glecirasib开始前，EGFR外显子19缺失VAF为5.25%；2025年12月LM进展时，该VAF升至18.64%，KRAS G12C新出现且VAF为10.81%，支持KRAS G12C作为CSF中EGFR-TKI获得性耐药改变；glecirasib开始后，2026年4月KRAS G12C降至1.59%，与症状和影像学疾病控制平行；后续LM进展时，KRAS G12C升至3.42%，KRAS G12D升至9.17%，同时CDK4和MDM2扩增增加。
（四）原发性KRAS G12C病例的连续CSF ctDNA监测
Case 6为原发性KRAS G12C突变晚期肺腺癌，初始接受化疗免疫治疗后使用fulzerasib，无进展生存期达13个月。2025年9月诊断脑转移和LM后开始glecirasib治疗，总体评估为反应，末次随访时仍在继续治疗。连续CSF ctDNA显示：基线KRAS G12C VAF为70.07%，TP53 G244fs VAF为58.74%，EGFR扩增拷贝数为10；glecirasib治疗后KRAS G12C VAF先后降至19.63%和8.97%，TP53 G244fs VAF降至32.35%和1.72%，EGFR扩增仅在基线检出，后续未再检测到。2026年6月，KRAS G12C和TP53 G244fs VAF分别升至17.03%和12.57%，但当时无临床、MRI或细胞学LM进展证据，因此继续glecirasib治疗。这种分子-临床不一致属于探索性观察。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出，该回顾性系列中glecirasib单药治疗后6/7例患者获得LM疾病控制，最佳总体LM评估为5例反应、1例稳定、1例进展，随访期间2例出现LM进展。未记录到明确颅外进展，最佳系统反应均为稳定，LM与颅外评估的差异提示可能存在软脑膜 compartment活性，但不能据此确定优先CNS疗效。系统KRAS G12C抑制对LM的疗效不能仅凭软脑膜外活性或颅内肿瘤模型外推，因为LM位于CSF空间，药物暴露受血–CSF屏障和CSF流动影响，肿瘤进化也可能不同。sotorasib和adagrasib已在经治KRAS G12C突变NSCLC中显示出系统疗效，但在活动性LM中的前瞻性证据仍有限。本系列无CSF药代动力学样本，不能确定glecirasib的CSF暴露或优先CNS疗效。研究者强调，患者入组前均经过广泛治疗，中位ECOG PS为3，中位既往治疗线数为2；3例曾接受fulzerasib，4例未接受过KRAS G12C抑制剂。三例既往暴露者均获LM反应，四例初治者中两例反应、一例稳定、一例进展，但因非随机分组、随访不成熟且未系统分析耐药机制，不能确定既往KRAS G12C抑制后仍保留敏感性。glecirasib治疗期间无合并抗肿瘤治疗，减少了混杂因素，但小样本、回顾性选择、无对照组和既往治疗异质性均限制独立治疗效应的可靠估计。连续CSF ctDNA监测提供了转化维度。由于LM在解剖和生物学上与CSF compartment相关，血浆ctDNA可能无法完全反映CNS特异疾病生物学。既往研究显示CSF ctDNA比血浆更能代表LM的基因组图谱，具有更高突变检出率、更高VAF和更佳拷贝数改变检出能力。研究人员此前通过Ommaya储液器连续CSF采样的研究中，CSF ctDNA maxVAF变化20%与临床反应评估高度一致并提供预后价值，但该阈值未应用于本两例描述性系列。本研究中，探索性CSF ctDNA分析补充了常规LM评估，可识别可干预的分子事件并描述治疗期间的变化，但VAF变化不被解释为肿瘤负荷的精确测量或已验证的进展预测因子。在获得性KRAS G12C病例中，CSF在EGFR-TKI治疗后LM进展时识别出该改变，支持glecirasib治疗的理由；后续KRAS G12C VAF下降与症状和影像改善时间一致；LM进展时KRAS G12C VAF升高、KRAS G12D出现、CDK4/MDM2扩增增加，单例模式与获得性耐药机制相符但不能确立。在原发性KRAS G12C病例中，KRAS G12C和TP53 G244fs VAF先降后升，但无临床、MRI或细胞学进展证据，这种分子-临床不一致不应解读为VAF升高预示进展，而是有趣的探索性观察，需更大规模前瞻性研究验证。研究结论为：在这项包含7例患者的回顾性系列中，glecirasib单药治疗与6例患者的LM疾病控制时间相关，提示其在KRAS G12C阳性NSCLC伴LM中可能具有活性；两例经选择患者的探索性连续CSF ctDNA分析提供了补充分子信息。
