《Pediatric Drugs》：Repeated-Dose High-Dose Ivermectin Pharmacokinetics and Safety in Children with Acute Dengue
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摘要翻译：
背景与目标：伊维菌素在实验系统中已显示出抗登革热病毒活性，一项成人登革热试验发现其可加快循环非结构蛋白1（NS1）的清除，但未改善病毒血症或临床结局。儿童重复高剂量方案下的药代动力学和安全性数据仍然有限。研究人员对体重≥15 kg的急性非重症登革
摘要翻译：
背景与目标：伊维菌素在实验系统中已显示出抗登革热病毒活性，一项成人登革热试验发现其可加快循环非结构蛋白1（NS1）的清除，但未改善病毒血症或临床结局。儿童重复高剂量方案下的药代动力学和安全性数据仍然有限。研究人员对体重≥15 kg的急性非重症登革热儿童中重复给药伊维菌素的药代动力学和安全性进行了表征。
方法：这项前瞻性、开放性、序贯剂量递增研究中，入组对象为发热起病72小时内就诊、符合方案实验室确诊标准的1–15岁儿童，接受伊维菌素400或600 μg/kg每日一次、连续3天。非房室分析通过密集血浆采样估算暴露量和峰浓度。探索性分析检验了首次给药后48小时内暴露量与病毒血症和NS1轨迹之间的关联；该研究并非为评估抗病毒疗效而设计，也未具备相应检验效能。
结果：全部24名儿童均完成随访并至少发生一次不良事件；多数事件与急性登革热表现一致。6名受试者（25%）发生严重不良事件，表现为4级中性粒细胞减少症；所有受试者临床状况良好，无需针对中性粒细胞减少的特殊治疗，并在下一次评估或随访时显示改善。无严重不良事件被判定与伊维菌素相关。记录到1例无症状的1级QTc延长不良事件，无需干预。暴露量随剂量增加而增加：400和600 μg/kg剂量组的中位0–48小时浓度-时间曲线下面积（AUClast）分别为1316.49和2129.41 ng·h/mL，相应最大观测浓度（Cmax）为107.50和165.50 ng/mL。剂量归一化参数与体重无明确关系。仅在首次给药后48小时内的分析未发现暴露量与病毒血症或NS1轨迹之间存在明确的暴露-反应关联。
结论：在体重≥15 kg的急性非重症登革热儿童中，伊维菌素暴露量随给药剂量增加而增加，而剂量归一化的AUClast和Cmax在所研究的体重范围内与体重无明确关系。因此，伊维菌素在儿科登革热患者中的药代动力学和药效动力学研究（PKIDEN）填补了登革热特异性儿科临床药理学的重要空白，并为未来研究中的剂量选择、暴露量解读和安全性监测提供了重复给药的暴露量和安全性参考数据。该研究并非为确定抗病毒疗效或临床获益而设计。
试验注册：ClinicalTrials.gov：NCT03432442；首次发布于2018年2月14日。
论文解读：
一、研究背景与问题
登革病毒（DENV）感染是全球重大且不断扩大的公共卫生问题。2024年全球报告了1410万登革热病例和9508例登革热相关死亡，病死率为0.07%。尽管预防措施有所进步，但尚无抗病毒疗法显示出临床获益，治疗仍以支持治疗为主。多种候选药物如皮质类固醇、balapiravir、celgosivir和洛伐他汀在随机试验中均未显示疗效。
伊维菌素在实验系统中可抑制DENV复制，并已广泛用于丝虫病的群体药物管理项目。然而，与体外直接抗DENV活性相关的浓度显著超过临床可接受口服剂量所能达到的血浆浓度。后续实验研究提出伊维菌素可能通过宿主靶向机制影响非结构蛋白1（NS1）分泌，但在儿童中其体内相关性和暴露阈值尚未得到验证。在成人ESIDEN试验中，伊维菌素400 μg/kg每日一次连续3天可缩短循环NS1抗原清除的中位时间，但未降低病毒血症或改善临床结局。此外，NS1动力学因血清型和免疫状态而异，较快的NS1清除与临床获益之间的关系仍不确定。
目前儿童重复高剂量伊维菌素方案的药代动力学和安全性数据有限。为此，研究人员开展了伊维菌素在儿科登革热患者中的药代动力学和药效动力学研究（PKIDEN），旨在填补这一儿科临床药理学空白。
二、研究方法概述
PKIDEN是一项前瞻性、开放性、序贯剂量递增的儿科临床药理学研究，于2018年9月至2020年9月在泰国曼谷Siriraj医院进行。研究对象为1–15岁、体重≥15 kg、发热起病72小时内就诊且符合方案实验室确诊标准的急性非重症登革热儿童。入组方式分为两个阶段：第一阶段纳入体重>30 kg的儿童，先接受伊维菌素400 μg/kg每日一次连续3天（A组），经数据安全监查委员会审查后序贯进入600 μg/kg组（C组）；第二阶段纳入体重15–30 kg的儿童，按同样顺序分别进入400 μg/kg（B组）和600 μg/kg（D组）组，每组6人，共24人。
主要终点为安全性和耐受性，次要终点为非房室分析得出的药代动力学参数，包括0–48小时浓度-时间曲线下面积（AUClast）和最大观测浓度（Cmax）。探索性终点为病毒血症和NS1的AUC0–48及峰后清除斜率。血浆伊维菌素浓度采用经验证的液相色谱-串联质谱法测定，登革病毒血清型通过实时定量PCR（qRT-PCR）和多重巢式PCR鉴定，NS1水平采用内部NS1 ELISA检测。本研究未设计检验效能来确证抗病毒疗效或检测罕见不良事件。
三、研究结果
（一）临床结局
所有24名受试者均完成随访，均诊断为登革热并出院，无受试者出现临床或影像学血浆渗漏证据。17名受试者接受了静脉输液，两组中位住院时间均为5.5天。热退时间及早期病毒学AUC指标在剂量组间无明确差异。
（二）药代动力学
全部受试者中，中位AUClast为1449.72 ng·h/mL（IQR 1256.39–2110.53），中位Cmax为131.00 ng/mL（IQR 101.50–165.75）。AUClast和Cmax均随给药剂量增加而升高（AUClast：r=0.585，p=0.003；Cmax：r=0.533，p=0.007）。由于队列规模较小且为非随机顺序设计，无法正式得出剂量比例性结论。剂量归一化AUClast和Cmax与体重呈弱且不显著的相关性（r分别为?0.222和?0.201，p均>0.05），表明在研究的体重范围内无明确的体重趋势。
（三）探索性暴露-反应分析
在首次给药后48小时内，未发现伊维菌素暴露量（AUClast或Cmax）与病毒血症AUC0–48、病毒血症清除斜率、NS1 AUC0–48或NS1清除斜率之间存在统计学显著相关性。两名D组受试者在筛检时NS1快速检测阴性但巢式RT-PCR阳性，但后续时间点病毒RNA和NS1均低于检测限，且血清学结果不支持急性登革热，因此未纳入药效学分析，但保留在安全性和主要药代动力学分析中。
（四）安全性
所有受试者至少发生一次不良事件，多数事件符合非重症登革热表现，包括短暂白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少和转氨酶升高。6名受试者（25%）发生严重不良事件，均为4级中性粒细胞减少；其中400 μg/kg队列4人，600 μg/kg队列2人。所有受试者临床状况良好，无需粒细胞集落刺激因子或其他特殊治疗，并在下次评估或随访时改善至较低CTCAE分级。研究者判定这些事件与登革热相关、可能不与伊维菌素相关。鉴于样本量小，不能排除伊维菌素的罕见贡献。另记录到1例无症状的1级QTc延长事件，发生在400 μg/kg队列第5天（QTc从基线426 ms升至455 ms），但被认为异常但不具有临床意义，无需干预。各剂量组之间特定不良事件频率无显著差异。
四、讨论与结论总结
讨论部分强调，PKIDEN提供了首个登革热特异性儿童重复高剂量伊维菌素单药治疗的浓度-时间和安全性数据集，适用范围为体重≥15 kg的急性非重症登革热儿童，未纳入<15 kg儿童及重症登革热、血浆渗漏或休克患者。4级中性粒细胞减少事件在四个队列和两个剂量水平均出现，且无中性粒细胞减少相关临床表现，提示未来使用相似暴露量的研究应密切监测血液学指标和心电图发现。
关于抗病毒机制，与实验系统中直接抗DENV活性相关的浓度高于PKIDEN中观察到的血浆浓度。ESIDEN试验虽显示NS1清除更快，但未改善病毒血症或临床结局。PKIDEN中未发现血浆伊维菌素暴露量与早期病毒血症或NS1轨迹之间的一致关系，这可能提示在达到的血浆暴露条件下不存在较大的暴露依赖性效应，但不能排除较小、延迟、阈值依赖性、细胞内或组织特异性效应。设计局限性包括所有受试者均接受药物、样本量小、17名受试者于发热起病48小时后才开始治疗、药效学采样止于给药后48小时等。
研究结论为：PKIDEN填补了登革热特异性儿科临床药理学的重要空白，提供了伊维菌素400和600 μg/kg每日一次连续3天在体重≥15 kg急性非重症登革热儿童中的重复给药药代动力学和安全性数据。暴露量随给药剂量增加而增加，剂量归一化AUClast和Cmax与体重无明确关系。这些数据为暴露量解读提供了儿科参考，并可能为未来使用类似短期方案的研究提供剂量选择和安全性监测依据。该研究并非为确定抗病毒疗效或临床获益而设计。
