《Journal of Controlled Release》：Beyond the needle: engineering and industrial insight on oral delivery devices for biologics
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生物制剂传统上通过注射给药，因其口服生物利用度差。极端胃肠道pH变化、攻击性蛋白水解酶以及高度选择性的上皮屏障，天然会降解并阻断大分子生物制剂的吸收。可摄入的机器人式口服递送装置提供了一种绕过胃肠道屏障的引人注目的策略，但每种方法——利用气体、弹簧、水凝胶、微
生物制剂传统上通过注射给药，因其口服生物利用度差。极端胃肠道pH变化、攻击性蛋白水解酶以及高度选择性的上皮屏障，天然会降解并阻断大分子生物制剂的吸收。可摄入的机器人式口服递送装置提供了一种绕过胃肠道屏障的引人注目的策略，但每种方法——利用气体、弹簧、水凝胶、微马达、磁力与超声——均面临不同的工程挑战。为绕过黏膜屏障，机器人装置被设计为通过组织穿刺微针、高速无针液体射流，或专门的旋转式清黏液凸柱，以物理方式递送药物。尽管RaniPill?与NaviCap?等平台在人体试验中展现出良好的生物利用度与安全性，但由于若干挑战，尚无装置获得监管批准。本综述通过引入对临床证据的批判性评估（包括拟议的最低报告标准）以及整合的产业化视角，填补了这一空白。装置依据其动力源、黏液穿透机制及位点特异性靶向进行分类。每一类别均被细致审视，并突出各机器人装置的独特特征、优势与挑战。此外，本综述整合了产业化视角，评估了领先企业所开发口服递送装置的最新进展与商业潜力，并评估了这些装置的转化可行性，以弥合实验室演示与临床现实之间的鸿沟。
一、研究背景与问题提出
生物制剂（biologics）如单克隆抗体、肽类及核酸类药物，因其卓越的靶向性和疗效，在现代医学中占据核心地位。然而，这类大分子药物的口服给药面临巨大挑战。胃肠道环境极端，pH值从胃部的强酸性（约1–3）到小肠的近中性（约6–7.5）剧烈变化，极易导致蛋白质变性；同时，胃蛋白酶、胰蛋白酶等蛋白水解酶会系统性地降解肽键，将治疗性蛋白分解为小肽和氨基酸。此外，肠道上皮作为高度选择性的屏障，对大分子（>10 kDa）的吸收效率极低，单克隆抗体（约150 kDa）的被动口服吸收几乎可忽略不计。这些生理屏障共同构成了口服生物制剂难以逾越的障碍，使得注射给药长期成为标准途径。
尽管注射给药可靠且生物利用度高，但患者不适、依从性差以及对便捷给药方式的强烈需求，推动了口服递送替代方案的探索。目前，仅有少数小分子肽类药物通过渗透增强剂（permeation enhancer, PE）策略实现口服上市，如Rybelsus?（口服司美格鲁肽）和Mycapssa?（口服奥曲肽），但其绝对生物利用度仅局限于个位数百分比（约0.4–1%），存在明显的疗效天花板。因此，学术界与工业界亟需一种突破性策略，以超越化学渗透增强剂的局限，实现大分子生物制剂的高效口服递送。
二、研究内容与核心结论
针对上述瓶颈，本研究系统综述了可摄入机器人式口服递送装置（ingestible robotic oral delivery devices）这一前沿技术路径。该路径颠覆了传统“改造分子以适应肠道”的逻辑，转而采用微型机械系统，将未经修饰的原药封装于常规胶囊内，并在胃肠道特定部位物理性地将药物递送至黏膜或穿过黏膜，从而绕过酶解与渗透屏障。论文的核心贡献在于，首次系统性地依据动力源（power source）对现有装置进行分类，并逐一剖析每类装置从实验室原型走向临床与商业化所面临的转化障碍。
研究得出的核心结论是：尽管RaniPill?、NaviCap?等平台在人体试验中展现出良好的生物利用度与安全性，但截至目前，尚无任何口服递送装置获得监管批准。其主要挑战包括：装置的长期储存稳定性（如气体装置的气密性、弹簧的疲劳）、规模化制造的良品率与成本、组合产品（combination product）的监管分类复杂性、慢性使用的生物相容性，以及装置在胃肠道内滞留与排出的安全性验证。论文强调，胶囊尺寸是决定商业可行性的关键且常被低估的因素，行业趋势正从早期笨重的#000号胶囊向更易被患者接受的#00/#0号胶囊小型化演进。
三、关键技术方法
研究人员主要采用了以下关键技术方法开展研究：1）文献系统综述法，全面检索并批判性评估了已发表的口服递送装置研究及专利文献，涵盖临床前与临床阶段数据；2）工程学分类分析法，依据动力源（气体、弹簧、水凝胶、微马达、磁力、超声）和药物递送机制（微针、无针射流、黏液清除）对装置进行系统分类与对比；3）临床证据评估法，提出了针对口服递送装置临床试验的最低报告标准，以规范未来研究；4）产业化可行性分析法，从制造规模、监管路径、慢性生物相容性及成本（cost of goods）等维度，评估了各装置类型的商业化潜力。
四、研究结果分述
4.1 动力源系统分类
气体动力装置（Gas-powered devices）：利用化学反应（如柠檬酸与碳酸氢钠产生CO?）或电化学产气驱动递送。RaniPill?通过气体膨胀气囊推动微针插入肠壁；RIEMs利用气泡反冲力驱动微针刺入黏膜；MucoJet、BioJet?和MiDeAxAuto则通过气体驱动活塞形成液体射流。研究发现，该类装置面临储存稳定性与可靠触发的根本矛盾，气密性微型封装的大规模制造是尚未解决的工程难题。
弹簧动力装置（Spring-powered devices）：利用压缩弹簧或扭簧储存的机械能驱动递送。SOMA、L-SOMA、LUMI等装置通过弹簧推动固体微柱、空心微针或展开式微针阵列。弹簧装置机械简单、成本低，但存在长期储存后弹簧疲劳（spring fatigue）导致驱动力下降10–30%的风险，可能造成递送失败。金属弹簧与黏膜的潜在相互作用及非生物降解性也是关注点。
水凝胶装置（Hydrogel-based devices）：利用水凝胶吸水膨胀产生机械力，或结合肠道自然蠕动驱动微针穿透。受河豚启发的装置利用超吸水颗粒膨胀实现锚定，依靠蠕动压缩驱动微针刺入。该类装置的主要安全问题是原位膨胀可能引起胃肠道梗阻。
微马达装置（Micromotor-based devices）：分为消耗性金属燃料（锌、镁）型和电池驱动型。锌微火箭通过氧化反应产生气泡反冲力，RoboCap则通过银氧化物电池驱动偏心马达产生旋转振荡，促进药物混合与渗透。该类装置制造复杂度最高，涉及精密电子元件集成，规模化生产的基础设施在传统口服制药行业中尚不存在。
磁力与超声装置：磁力装置依赖外部磁场精确导航至靶部位，但需复杂昂贵的外部设备与专业人员。超声装置通过聚焦超声产生空化效应（cavitation）和声致穿孔（sonoporation）增强渗透，但当前证据仍局限于离体或系绳配置的临床前研究。
4.2 渗透机制分类
装置通过三种主要物理机制实现黏膜穿透：固体微柱（milliposts）（约1–5 mm，由压实药物构成，如SOMA）；微针阵列（microneedle arrays）（<1000 μm，多针部署，如LUMI、RIEMs）；空心或带腔微针（hollow/cavity-bearing millineedles）（约1–6 mm，通过内腔递送液体或固体载体，如L-SOMA、RaniPill?、BIONDD?）。研究指出，针长（约5.1 mm）由所需插入深度和装置几何决定，而非解剖部位。从固体到液体递送的转变（如SOMA到L-SOMA）可显著提高可递送剂量。
五、讨论与结论
讨论部分指出，口服递送装置的转化成功不仅取决于递送效率，更取决于工程决策的下游后果，包括制造可扩展性、监管分类、慢性生物相容性和成本。胶囊尺寸的小型化（从#000到#00/#0）是提升患者接受度和商业可行性的关键趋势。研究强调，该领域缺乏统一的报告标准，阻碍了不同装置间的客观比较。
研究结论部分翻译如下：本综述通过引入对临床证据的批判性评估（包括拟议的最低报告标准）和整合的产业化视角，系统总结了口服递送装置的技术现状，并依据动力源、黏液穿透机制和位点特异性靶向进行分类。尽管各平台在临床前和早期临床阶段展现出潜力，但尚无装置获得监管批准。未来的成功将依赖于解决储存稳定性、规模化制造、监管路径和慢性生物相容性等核心工程挑战，以弥合实验室演示与临床现实之间的鸿沟。该论文发表于《Journal of Controlled Release》。
