《PharmacoEconomics》：Derivation and Validation of Charlson, Elixhauser and RxRisk Cost-Based Comorbidity Indices: A Register-Based Study of 350,000 Individuals Over 11 Years
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英文摘要专业翻译（研究人员代替“我们”）：
背景：合并症指数被广泛应用于观察性研究中的混杂因素校正。然而，卫生经济分析通常采用基于死亡率的合并症指数进行校正，尽管健康状况与资源使用之间的关联在方向和程度上可能与其与死亡率的关联不同。
目的：研究人员旨在基于
英文摘要专业翻译（研究人员代替“我们”）：
背景：合并症指数被广泛应用于观察性研究中的混杂因素校正。然而，卫生经济分析通常采用基于死亡率的合并症指数进行校正，尽管健康状况与资源使用之间的关联在方向和程度上可能与其与死亡率的关联不同。
目的：研究人员旨在基于Charlson、Elixhauser和RxRisk合并症测量工具推导结局特定的成本权重指数，并将其预测年度医疗费用的性能与已发表的死亡率权重进行内部验证比较。
方法：采用回顾性注册研究设计，使用11年数据，通过诊断编码（国际疾病分类第十版，ICD-10）和药物解剖学治疗化学分类（ATC，处方药）编码确定350,000余名个体是否存在每种合并症指数所定义的一个或多个疾病类别。结局指标为年度总医疗费用（初级保健、专科门诊、住院及处方药）和住院费用。预测模型采用两部分广义线性模型，以样条函数调整年龄，并纳入性别和年份固定效应。通过重复交叉验证进行内部验证以评估预测性能。绘制了自助法估计方差的校准曲线，并评估了基于死亡率和基于成本的指数在预测性能上的改进。
结果：基于成本的RxRisk指数在校准方面表现更优，且在预测总医疗费用和住院费用方面显著优于原始基于死亡率的RxRisk。基于死亡率和成本的Charlson模型在预测准确性方面结果不明确，但校准良好。与基于死亡率的Elixhauser指数相比，基于成本的Elixhauser指数减少了预测误差，并显著提高了解释方差。十分位校准图显示了RxRisk在各组中的优越比较优势：使用基于成本的RxRisk时，十分位观测值与预测平均费用偏差平均为7%，而Charlson和Elixhauser指数的偏差为32%–40%。
结论：在未来的研究中，当使用合并症指数校正成本分析中的混杂因素时，研究结果提示应采用基于成本的RxRisk指数。
论文解读文章：
一、研究背景与问题
合并症指数是观察性研究中校正混杂因素的重要工具，广泛应用于医学、流行病学和卫生经济学研究。Charlson、Elixhauser和RxRisk是最为知名的三类合并症指数，最初均作为疾病负担的测量工具而开发。既往研究大多评估这些指数对死亡率的预测性能，并据此确定各疾病类别的权重。然而，健康条件与资源使用之间的关联在方向和大小上均可能不同于其与死亡率的关联。例如，未治疗的癌症患者可能因缺乏治疗而具有较高的死亡风险，但产生的医疗费用却接近于零；高血压未治疗人群的死亡率关联较强，但相关医疗支出较低。因此，将基于死亡率关联推导的权重用于成本分析中的混杂校正可能造成偏倚。此前虽有少数研究尝试推导基于成本的合并症指数，但存在时效性不足、未采用推荐验证方法或样本量较小等问题。为弥补这一空白，研究人员利用瑞典斯德哥尔摩地区超过35万人的11年纵向注册数据，推导并内部验证了基于成本的Charlson、Elixhauser和RxRisk合并症指数，并与原始基于死亡率的指数进行比较。
二、研究设计与方法概要
该研究为回顾性注册研究，数据覆盖2008年至2019年，研究人群由瑞典统计局构建，包含358,549名于1938年至1954年出生、2008年1月1日居住于斯德哥尔摩县的个体。队列最初为评估人群结直肠癌筛查项目而选取。数据来源包括：斯德哥尔摩县行政医疗数据库（VAL，含初级保健、专科门诊和住院的ICD-10诊断编码）、瑞典国家卫生与福利委员会处方药登记册（含ATC编码药物数据），以及瑞典统计局总人口登记册中的性别和年龄信息。研究结局为年度总医疗费用（涵盖初级保健、专科门诊、住院和处方药）以及敏感性分析中的住院费用。资源利用量通过汇总每人年就诊和住院次数获得，采用诊断相关组（DRG）权重定价并依据瑞典消费者价格指数折算至2023年欧元。合并症定义方面，Charlson和Elixhauser依据Quan等开发的映射算法分别对应17个和31个疾病类别，RxRisk依据ATC编码映射46个疾病类别。统计方法采用两部分广义线性模型（第一部分为互补双对数链接模型估计产生任何费用的概率，第二部分为对数链接模型估计正费用水平），调整年龄样条、性别和年份固定效应。推导权重时采用惩罚岭回归（α=0）以保留全部疾病类别，并通过重复5折交叉验证（外折5折，重复100次）评估内部效度；模型比较采用配对患者水平bootstrap（n=1000）获得差异的百分位置信区间。校准通过校准截距、斜率和十分位校准图评估。
三、主要研究结果
1. 人群特征与合并症患病率：研究人群女性占51%，平均年龄66岁。各5岁年龄组的平均年度医疗费用介于6209至8890欧元。Charlson指数仅识别23.9%的个体至少患有一种疾病类别，Elixhauser为43.6%，而RxRisk识别出75.7%的个体至少有一种疾病类别。
2. 按十分位的校准与预测：校准曲线和十分位预测显示，基于成本的Elixhauser和RxRisk在群体层面预测上有大幅改善。原始基于死亡率的RxRisk预测总医疗费用的平均绝对误差为22%，而新基于成本的RxRisk平均绝对误差仅为7%；死亡率Charlson为33%，成本Charlson略降至32%；Elixhauser对应误差分别为35%和40%。在预测最高10,000欧元范围内的费用时，成本RxRisk显著优于其他指数。
3. 预测准确性、变异与系统偏倚：所有模型的个体水平预测误差均较大（RMSE约21,000欧元，MAE约8,000欧元），成本RxRisk和Elixhauser在RMSE、MAE和Efron’s R2等指标上相对死亡率版本均有改善。Charlson成本指数仅略微降低MAE但降低了R2。RxRisk的校准截距和斜率接近理想值（截距接近0，斜率接近1），表明无明显失准；Charlson和Elixhauser校准斜率略低（成本版斜率0.87–0.95，死亡率版0.91–0.98）。各模型解释方差介于2.4%至4.8%。
4. 极端尾部预测：成本RxRisk在整体准确性上更优，但在1%、5%和10%最高费用个体中的尾部集中度略低于死亡率RxRisk。其他两个指数也有类似趋势，说明成本指数更适合平均预测而非极端高费用个体识别。
5. 合并症权重差异：与死亡率权重相比，成本权重差异显著。例如Charlson中“无慢性并发症的糖尿病”在死亡率指数中权重为0，但在成本指数中获得较大权重；Elixhauser中的精神健康障碍在死亡率指数中权重为0或负值，而成本指数给予正权重，精神病获得第三高权重；体液和电解质紊乱在死亡率指数中权重较高但在成本指数中最低。RxRisk中肾病和戒烟在死亡率指数中权重高但在成本指数中权重小或为负，而营养不良和青光眼在成本指数中获得较大权重。为便于实施，新指数已开源发布在R软件包`costcomorbidity`中。
6. 敏感性分析：以住院费用为结局时结果与总医疗费用相似，成本Elixhauser和RxRisk显著优于死亡率版本，Charlson结果不一致但总体RxRisk表现最佳。改用弹性网络（α=0.25）后不改变主要结论，但Elixhauser解释方差下降且校准变差。按年龄分组时，RxRisk在65–74岁校准最佳，Charlson在65–69岁最佳，Elixhauser在70–74岁最佳。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出，成本RxRisk在预测误差、解释方差和围绕零的校准方面均表现最佳，优于Charlson和Elixhauser。与死亡率版本相比，成本RxRisk更适用于以医疗费用为结局的分析。对于最高费用个体，原始死亡率RxRisk略有更好的尾部集中度。Charlson指数因疾病类别较少，粒度有限，导致中等复杂度与更复杂患者的预期费用区分不足；医疗费用高度右偏，单一线性指数可能造成校准不均。成本模型中各合并症的回归系数与死亡率的关联方向不同，多数情况下慢性病与费用的关联幅度大于与死亡率的关联，进一步支持使用与结局关联相匹配的指数。年龄分组中65–74岁校准较好，年轻组可能受罕见高费用病例驱动，老年组存在指数未捕获的衰弱和合并复杂性疾病。解释方差较低，说明合并症并非医疗费用的唯一决定因素，该指数主要用于群体层面的混杂校正而非个体精确预测。研究优势包括大规模人群样本、11年纵向数据、重复交叉验证和低缺失风险；局限包括人群限于54–81岁瑞典居民、采用岭回归保留噪声系数、抽样偏向较早年份以及未联合建模死亡竞争风险。研究结论为：基于死亡率的合并症指数在医疗费用分析中可能引入偏倚，因为疾病与死亡率的关联方向和大小不同于其与费用的关联；新推导并验证的成本Charlson、Elixhauser和RxRisk中，基于处方药的RxRisk在预测准确性、解释方差和校准方面均表现最佳；在外部验证后，建议在医疗费用分析中采用基于成本的RxRisk指数进行合并症混杂校正。
