重金属诱导水生生物脂质代谢紊乱中氧化应激与内质网应激的串扰：综述

《Journal of Environmental Sciences》：The crosstalk between oxidative and endoplasmic reticulum stress underlying heavy metal-induced lipid dysregulation in aquatic organisms: a review

　　重金属通过在水生生物中过量产生活性氧（ROS）引发氧化应激和内质网（ER）应激。应激串扰形成反馈环路，放大细胞和线粒体损伤。重金属暴露通过改变脂质合成并抑制β-氧化来扰乱脂质代谢。在重金属应激条件下，UPR通路和SREBPs驱动脂质失衡。## 引言重金属（HMs）是一种高毒性、持久性污染物，它们进入水生生态系统，持续威胁环境健康和生物多样性（Waqas等，2024；Sharma等，2025）。重金属通过自然和人为来源进入水生环境，并在水生动物的体内积累（Ali和Khan，2018）。重金属通过受污染的食物、水以及直接接触受污染的沉积物进入水生生物体（Zhang等，2023b）。一旦积累，它们会引发广泛的毒性效应，包括生长迟缓、免疫功能受损、神经毒性、突变和DNA损伤（Arutjunyan等，2021；Desole等，2021）。此外，重金属刺激过量产生活性氧（ROS），扰乱细胞代谢（Yoon等，2024）。持续的氧化应激压倒内质网（ER），导致错误折叠蛋白的积累并激活ER应激（Esmaeili等，2025）。ER功能障碍随后损害脂质代谢（Song等，2016），改变脂质合成并破坏膜完整性、细胞能量稳态和信号通路（Waqas等，2025）。脂质是必需的生物大分子，在能量储存和产生中发挥关键作用，维持细胞结构和完整性，并作为关键的信号分子和类固醇激素的前体（Aderhold和Alexaki，2025；Creasy等，2025；Lu等，2025）。脂质类别，如三酰甘油（TAGs），作为主要的能量储存脂质，对满足水生生物在慢性应激期间的能量需求至关重要（Cretton等，2023）。磷脂（PL），包括磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰丝氨酸（PS）和磷脂酰乙醇胺（PE），是细胞膜的关键组成成分（Hannun和Obeid，2008；Pandey等，2026）。PC和鞘脂（SP）形成外层膜，而PS和PE构成内层，胆固醇随机分布于双层膜中（Pande，2000）。固醇类是类固醇激素的前体，是甲壳类和双壳类动物所必需的营养物质（Esmaeili等，2024；Fodor等，2025）。长链多不饱和脂肪酸（LC-PUFAs）对水生生物的生长、繁殖、膜功能和环境适应至关重要。最近的基因组研究表明，LC-PUFA合成基因的分化，特别是elovl6，扩展了甲壳类动物的脂肪酸合成能力（Zhang等，2024c）。然而，重金属等污染物诱导活性ROS的产生，导致脂质过氧化并破坏正常生理功能（Jan等，2015）。例如，镉（Cd）和铅（Pb）降低脂质含量，而铜（Cu）抑制β-氧化（Yang等，2022；Lee等，2023）。脂质代谢的改变也可能诱导ER应激，进一步破坏细胞稳态（Zhou和Liu，2014）。因此，脂质失调既是ER功能障碍的后果，也可能促成持续的ER应激，形成一个自我放大的循环，加剧细胞损伤。氧化应激是重金属和其他污染物的主要毒性机制，发生在ROS的产生超过机体用抗氧化剂中和它们的能力时（Singh等，2022）。ER应激是由ER中错误折叠和未折叠蛋白的积累引起的，原因是正常蛋白稳态被破坏（Chen等，2023）。氧化应激是细胞功能障碍、异常稳态和坏死的根本原因（Behl等，2021）。ROS和ER应激通过双向调控网络紧密相连（图1）。过量ROS扰乱ER内的蛋白折叠，触发未折叠蛋白反应，而持续的ER应激进一步促进氧化应激，并通过涉及固醇调节元件结合蛋白（SREBP）、PPAR和脂肪酸氧化通路重塑脂质代谢。最近在鱼类和甲壳类动物中的研究表明，这种ROS-ER应激-脂质代谢轴是对环境污染物（包括重金属和亚硝酸盐）的一种共同适应性反应，尽管其潜在的分子机制仍未完全阐明（Yoshida，2007；Schr?der，2008；Ong和Logue，2023）。ER蛋白氧化和三磷酸腺苷（ATP）的形成可以增加ROS的产生。通过钙释放通道和相关膜，受损的ER可以将钙离子（Ca2?）传递给线粒体，从而通过电子传递链增加ROS的产生（图2）。这种氧化应激阻碍了ER折叠蛋白质和维持稳态的能力，并干扰线粒体活性。ER应激和ROS通过氧化还原信号介质相互联系，如蛋白二硫键异构酶-ER氧化还原1（PDI-ERO1）、谷胱甘肽、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH氧化酶4）、NADPH-P450还原酶和钙（Sovolyova等，2014）。作为细胞稳态的重要破坏者，重金属恶化了ROS产生和抗氧化防御之间微妙的平衡（Unsal等，2020）。重金属通过压倒抗氧化系统增加ROS的积累，从而增加ER应激并损害ER折叠蛋白的能力（Rana，2020）。因此，持续的氧化和ER应激可能损害细胞功能和整体生理性能，导致水生生物脂质代谢功能障碍（图3）。尽管这些反应已被一致报告，但大多数证据是相关性的，氧化应激、ER应激和脂质代谢之间的因果关系尚未完全解决，部分原因是使用遗传方法在水生物种中进行验证的局限性。尽管取得了相当大的进展，但重金属暴露下氧化还原信号和蛋白折叠破坏的关键方面仍不清楚。本综述综合了来自生化、分子、脂质组学和多组学研究证据，以说明重金属如何通过相互关联的氧化和ER应激通路扰乱脂质代谢，并识别关键的知识空白和未来研究方向。## 各部分摘要### 重金属诱导水生生物脂质失调重金属（HMs）通过多种途径在水生生物中引发毒性，包括直接改变脂质——一种必需的生物分子（Waqas等，2024，2026a，2026b）。铅（Pb）和砷（As）联合作用主要被认为通过核因子E2相关因子2-Keap1/抗氧化反应元件（Nrf2-Keap1/ARE）通路诱导氧化应激，导致斑马鱼中酶功能障碍和三酰甘油积累。### 重金属诱导的氧化应激与抗氧化防御反应镉（Cd）、铅（Pb）、汞（Hg）、铝（Al）和铜（Cu）等重金属是公认的有毒元素，它们扰乱细胞分子通路，导致ROS的产生（Mitra等，2022）。ROS如超氧阴离子、过氧化氢（H?O?）、羟基自由基（•OH）、羟氧离子（OH?）、过氧羟基自由基（•HO?）和一氧化氮（NO）具有高度氧化性，在细胞凋亡和基因表达中发挥关键作用（Khan等，2018；Jomova等，2023）。ROS的过量产生可以超过……### ER应激与脂质代谢内质网（ER）不仅是蛋白质折叠和质量控制的主要场所，也是脂质代谢的中心枢纽，托管着控制脂质合成和稳态的众多酶和调节蛋白（Fu等，2012）。当ER功能被破坏时，可能导致多种代谢障碍。最初，未折叠蛋白反应（UPR）被确定为一种帮助ER在应激期间维持稳态的机制（Hetz等，2020）。然而，最近的研究……### 鱼类水生模型中的最新研究越来越多地指向脂质代谢、氧化应激和内质网（ER）应激之间的密切相互作用在决定能量分配方面的作用，尽管其潜在机制仍不完全清楚。在泥鳅（*Monopterus albus*）和牙鲆（*Larimichthys crocea*）等物种中，富含碳水化合物或脂质的饮食始终导致肝脏中过量脂质积累（Li等，2023；Xu等，2026）。这种反应似乎是由于……### 结论重金属（HMs）越来越被公认为水生生物脂质代谢的主要破坏者，在不同物种中产生一致的代谢失衡模式。这些扰动通常包括增强的脂质过氧化、改变的脂质合成、受损的β-氧化和异常脂质积累，特别是在代谢活跃的组织如肝脏中。这些效应的一个核心特征是氧化应激与内质网……### CRediT作者贡献声明**Waqas Waqas：** 撰写——审稿与编辑，撰写——原稿，方法论，数据整理，概念化。**Tariq Dildar：** 撰写——审稿与编辑，概念化。**Muhammad Shafiq：** 撰写——审稿与编辑，软件。**Anwar Ullah：** 可视化，软件，调查研究。**Syed Ata Ur Rahman Shah：** 可视化，软件，调查研究。**Mhd Ikhwanuddin：** 方法论，概念化。**Hongyu Ma：** 撰写——审稿与编辑，监督，项目管理，资金获取，数据。### 利益冲突声明作者声明，他们没有任何已知的相互竞争的财务利益或个人关系，这些关系可能被认为影响本文所报告的工作。### 致谢本研究由广东省科学技术计划项目（编号：2026A0202020022和2023A0505090010）、2025年广东省现代海洋牧场候选品种育种技术研究项目（编号：2025-MRB-00-001）、国家自然科学基金（编号：32473150）以及广东省百千万工程县创新基地（汕头市南澳县）（编号：STKJ2024003）资助。Waqas Waqas | Tariq Dildar | Muhammad Shafiq | Anwar Ullah | Syed Ata Ur Rahman Shah | Mhd Ikhwanuddin | Hongyu Ma