自身免疫共病作为面肩肱型肌营养不良1型（FSHD1）表型异质性的修饰因素

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Autoimmune Comorbidities as Modifiers of Phenotypic Heterogeneity in Facioscapulohumeral Dystrophy

　　

目的：面肩肱型肌营养不良1型（FSHD1）表现出临床异质性，该异质性仅部分由D4Z4重复单位（RU）大小所解释。尽管免疫和炎症机制可能促进疾病变异性，但自身免疫疾病在FSHD中的患病率及临床影响仍不清楚。研究人员调查了FSHD1中自身免疫共病的谱系及其与D4Z4重复大小、临床表型和疾病严重程度的关系。
方法：研究人员回顾性分析了一家国家神经肌肉参考中心随访的299例经基因确诊的FSHD1患者。采用FSHD评分和综合临床评估表（CCEF）分类评估临床严重程度。根据自身免疫疾病状态比较人口统计学、遗传学和临床特征。多变量线性回归评估了自身免疫疾病与FSHD严重程度之间的独立关联，并调整了年龄、性别、病程、D4Z4 RU数和临床表型。
结果：82例患者（27.4%）患有至少一种自身免疫疾病，共96种自身免疫疾病。与已发表的人群估计值相比，若干自身免疫疾病显著过度代表。患有自身免疫疾病的患者具有更大的D4Z4重复阵列（7.18±1.82 vs. 6.53±1.81 RU，p=0.002），但FSHD严重程度评分更高（7.98±3.65 vs. 6.56±3.51，p=0.003）。自身免疫共病在携带7–10个D4Z4 RU的患者中富集。在多变量分析中，自身免疫疾病仍与更大的FSHD严重程度独立相关（β=2.12，95% CI 1.47–2.76，p<0.0001）。
结论：自身免疫疾病在FSHD1中常见，并且尽管D4Z4重复阵列更大，仍与更大的严重程度独立相关，支持免疫相关机制作为FSHD1表达的潜在修饰因素。

面肩肱型肌营养不良症（FSHD）是一种常见的遗传性肌营养不良，其中1型（FSHD1）约占95%，由染色体4q35上D4Z4大卫星重复序列的收缩引起，导致DUX4转录因子异常表达。FSHD1的临床严重程度与D4Z4重复单位（RU）数量部分相关，但携带相似重复数的患者仍表现明显异质性，提示存在额外修饰因素。已有证据显示免疫和炎症机制可能参与FSHD病理，肌肉活检可见CD8⁺ T淋巴细胞浸润，转录组分析显示固有免疫和干扰素信号通路激活。然而，自身免疫疾病在FSHD1中的患病率及其对临床表型和严重程度的影响尚未明确。为此，研究人员在大型基因确诊队列中系统分析了自身免疫共病及其与遗传背景、临床表型和疾病严重度的关系。

该研究回顾性纳入299例经基因确诊的FSHD1患者（来源于法国尼斯大学医院国家神经肌肉疾病参考中心2017—2025年的转诊队列）。结果发现，82例（27.4%）患者合并至少一种自身免疫病，共96种自身免疫疾病。与一般人群估计值相比，自身免疫性糖尿病、重症肌无力、原发性胆汁性胆管炎等显著富集。合并自身免疫病的患者携带更大D4Z4重复阵列（7.18±1.82 RU）而非更短，但FSHD严重度评分反而更高（7.98±3.65 vs 6.56±3.51）。多变量回归表明，自身免疫疾病与FSHD严重度独立正相关（β=2.12，95% CI 1.47–2.76，p<0.0001）。该结果提示免疫相关机制可能作为FSHD1表达和异质性的修饰因素。

主要技术方法方面，研究人员对2017—2025年间转诊至尼斯大学