摘要
背景
听力障碍是一种遗传异质性疾病，具有重要的健康意义，特别是在近亲婚配人群中，常染色体隐性遗传形式更为普遍。巴基斯坦家庭为研究遗传性听力障碍的遗传基础提供了重要的人群资源。
目的
本研究旨在阐明近亲婚配的巴基斯坦家庭听力障碍的遗传基础。
材料与方法
采用外显子组测序(ES)对三个近亲婚配的巴基斯坦家庭进行了研究，这些家庭共有11名受影响的个体，均表现为双侧极重度听力损失。采用Sanger测序对每个家系中候选变异体的分离分析进行了验证。利用生物信息学工具对野生型和突变蛋白进行结构建模，以评估候选变异体的功能影响。
结果
ES数据分析显示，家庭1、2和3分别存在MSRB3(c.244T>G; p.Cys82Gly)、ESRP1(c.353T>C; p.Leu118Pro)和TMC1(c.1749C>G; p.Asn583Lys)基因的同源错义变异体。多个生物信息学工具预测这些变异体为"致病性"，影响候选蛋白质的高度保守残基，且在公共数据库中不存在纯合形式。Sanger测序验证了候选变异体在其各自家庭中的共分离现象。野生型和突变蛋白的结构建模预测候选变异体导致结构改变，这加强了支持其致病性的证据。
结论
本研究扩展了与听力损失相关的MSRB3、ESRP1和TMC1基因的突变谱。此外，基于当前研究获得的发现，可以为受影响家庭开发携带者筛查和遗传咨询。获得的数据还可能增强我们对听力损失病理生理学的理解，最终指导潜在治疗方法的开发。
利益冲突
作者声明无利益冲突。
数据可用性声明
已识别变异体的信息已提交至ClinVar，登录号为SCV007338563、SCV007338562和SCV007338574。作者确认所有相关数据均已包含在论文中，额外信息可在请求时获得。
