《Annals of Neurology》：An Investigation of Sleep Macro- and Microarchitecture by APOE Genotype
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载脂蛋白E ε4（APOE ε4）是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的一个强效遗传风险因素，并与睡眠调节相关脑区的功能连接缺陷和淀粉样蛋白病理有关。因此，睡眠结构改变可能是ε4增加AD易感性的途径之一。然而，与APOE ε4相关的
载脂蛋白E ε4（APOE ε4）是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的一个强效遗传风险因素，并与睡眠调节相关脑区的功能连接缺陷和淀粉样蛋白病理有关。因此，睡眠结构改变可能是ε4增加AD易感性的途径之一。然而，与APOE ε4相关的睡眠结构特征仍未得到充分表征。本研究为横断面研究，在睡眠心脏健康研究（Sleep Heart Health Study, N = 3,081）中纳入50–85岁成人，检验APOE基因型与睡眠结构之间的关联。APOE基因型分为ε4杂合子、ε4纯合子、ε2携带者和ε3纯合子（参照组）。睡眠结构通过宏观层面特征（各睡眠阶段所占时间百分比及入睡后清醒时间）和微观层面特征（纺锤波特征[功率、密度和频率]、比值比乘积[odds ratio product, ORP]及觉醒指数）来定义。采用线性回归评估APOE基因型与各睡眠指标之间的关联。结果显示，宏观结构在各基因型之间大体相当。然而，微观层面特征存在显著差异，包括ε4纯合子的纺锤波功率较低（β = ?2.14, p = 0.02），且峰值功率处的纺锤波频率随ε4拷贝数增加呈剂量–反应性降低（βε4杂合子 = ?0.04, p = 0.04；βε4纯合子 = ?0.12, p = 0.065）。ORP和觉醒指数均随ε4拷贝数增加呈现剂量–反应性下降（ORP, βε4杂合 = ?0.03, βε4纯合 = ?0.07, 均p < 0.01；觉醒指数, βε4杂合 = ?1.02, p = 0.006, βε4纯合 = ?1.78, p = 0.07）。基因型间ORP差异随年龄增大而扩大。这些关联不因性别、种族、认知状态、pTau181或Aβ42:40比值而改变。ε4携带者观察到的异常纺锤波活动可能促成其AD风险升高。ε4携带者还表现出较少的睡眠片段化，这可能反映了神经退行性改变导致的唤醒能力降低或脑电慢化。ANN NEUROL 2026
**载脂蛋白E基因型与睡眠宏观及微观结构：一项基于社区人群的关联研究**
**一、研究背景与科学问题**
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，影响美国超过700万老年人。载脂蛋白E ε4（APOE ε4）等位基因是AD最为明确的遗传风险因素之一。既往研究表明，APOE ε4携带者在睡眠调节关键脑区（如基底前脑和蓝斑核）表现出功能连接降低和淀粉样蛋白沉积增加。蓝斑核是中枢神经系统去甲肾上腺素的主要来源，并调节睡眠纺锤波——一种与记忆巩固相关的σ频带（11–16 Hz）脑电活动。因此，APOE ε4相关神经退行性改变可能通过损害睡眠调节脑区而导致睡眠结构异常，包括睡眠片段化和纺锤波异常，而这两者均为AD及神经退行性变的既定标志。然而，此前尚无研究考察APOE基因型与睡眠微结构（尤其是纺锤波）的关联；仅有的两项关于睡眠宏观结构的研究结果不一致，且存在样本量小、ε4纯合子代表性不足、年龄范围狭窄、女性纳入不足等局限。为此，本研究在大型社区中老年人群中系统检验APOE基因型与睡眠宏观和微观结构特征的关联，并探讨年龄、性别、种族、认知状态及AD病理生物标志物是否修饰这些关联。
**二、研究设计与方法概览**
研究数据来源于睡眠心脏健康研究（Sleep Heart Health Study, SHHS），该队列于1995–1998年间从动脉粥样硬化风险社区研究（ARIC）、心血管健康研究（CHS）和弗雷明汉心脏研究（FHS）等父母队列招募参与者，完成单夜家庭多导睡眠监测及血液采集。最终分析样本包含3,081名50–85岁成年人，其中ε4杂合子770人、ε4纯合子66人、ε2携带者411人、ε3纯合子1,834人。采用线性回归模型评估APOE基因型与各睡眠指标的关联，并调整年龄、性别、种族、婚姻状况、教育程度、父母队列、认知状态、高血压、糖尿病、体质指数、总睡眠时间、呼吸暂停低通气指数（AHI4%）及安眠药使用等协变量。同时检验基因型与年龄、性别、种族、认知状态、pTau181和Aβ42:40比值的交互作用。
**三、主要研究结果**
**1. 样本特征**
分析对象的平均年龄为66.7岁，其中52.8%为女性，94.9%为白人。除种族、父母队列和体质指数外，各基因型组的协变量分布总体可比。
**2. 宏观睡眠结构**
在未包含交互项的模型中，各基因型间的REM睡眠百分比（%REM）、N1期百分比（%N1）、N2期百分比（%N2）、N3期百分比（%N3）及入睡后清醒时间（WASO）均无显著差异。然而，WASO存在显著的年龄×基因型交互：APOE ε4纯合子的WASO随年龄增长而下降（每岁下降1.57分钟，p = 0.025），而ε3纯合子的WASO随年龄单调增加。该关联在性别、种族、认知状态、pTau181和Aβ42:40亚组分析中基本一致，仅个别交互达到显著（如ε4纯合子与性别对%REM的交互，以及ε4携带者与Aβ42:40对%N3的交互）。
**3. 微观睡眠结构**
ε4纯合子的N2期纺锤波功率显著低于ε3纯合子（β = ?2.14, p = 0.02）；纺锤波峰值功率频率随ε4拷贝数增加呈剂量–反应性降低（ε4杂合子β = ?0.044, p = 0.04；ε4纯合子β = ?0.12, p = 0.065）；ε4纯合子的纺锤波密度呈边缘性降低（β = ?0.14, p = 0.057）。纺锤波特征与APOE基因型的关联不随年龄改变。总睡眠时间内的平均ORP（一种基于脑电的觉醒倾向指标，值越低表示夜间觉醒倾向越低）随ε4拷贝数增加呈剂量–反应性下降（ε4杂合β = ?0.03, ε4纯合β = ?0.07, 均p < 0.01），该模式在所有睡眠分期中均一致。ε4纯合子与ε3纯合子之间的ORP差异随年龄增长而扩大，表现为ε4纯合子ORP随年龄呈下降趋势，ε4杂合子呈平台期，而ε3纯合子呈上升趋势。觉醒指数同样随ε4拷贝数增加呈剂量依赖性降低（ε4杂合β = ?1.02, p = 0.006；ε4纯合β = ?1.78, p = 0.07），且不随年龄变化。上述微观结构关联在性别、种族、认知状态及AD病理标志物亚组中均无显著差异。
**四、讨论与结论**
研究发现APOE ε4携带者（尤其是ε4纯合子）表现出纺锤波功率、密度和频率的缺陷，这与AD及认知老化中观察到的异常纺锤波模式一致，提示纺锤波异常可能是连接APOE ε4与AD风险的途径之一。出乎意料的是，ε4携带者表现出较低的睡眠片段化（ORP降低、觉醒减少、WASO缩短），且该差异随年龄增大而更明显。研究人员提出，这种“过度稳定”的睡眠可能反映了脑电慢化——一种与神经退行性变相关的低频脑电活动增加，可能源于蓝斑核和基底前脑等促醒区域的早期AD病理损害，导致皮层激活能力和高频脑电活动降低。此外，Aβ42:40比值对ε4携带者的N3期睡眠产生修饰作用，提示慢波睡眠缺陷可能在AD临床前阶段更为明显。
本研究的优势包括：首次考察APOE基因型与睡眠微结构的关联；采用金标准多导睡眠监测；样本量最大且包含中老年人；系统探索多种修饰因素；调整了睡眠呼吸障碍和睡眠时长等混杂因素。局限性包括：仅单夜睡眠监测可能受“首夜效应”影响；未评估日间睡眠健康；样本以白人为主，推广性受限。总体而言，研究结果表明，APOE ε4基因型与睡眠宏观结构无显著关联，但携带者存在纺锤波异常和睡眠片段化减少，后者可能反映神经退行性相关的脑电慢化。这些发现为理解APOE ε4增加AD风险的机制提供了新的睡眠相关证据。
