《Annals of Neurology》：Growth Differentiation Factor 15 as a Cerebrospinal Fluid Biomarker for the Diagnosis and Prognosis of Leptomeningeal Metastasis
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目的：由于软脑膜转移（leptomeningeal metastasis, LM）预后较差，亟需可靠的脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）诊断生物标志物。本研究评估了CSF生长分化因子15（growth differentiation f
目的：由于软脑膜转移（leptomeningeal metastasis, LM）预后较差，亟需可靠的脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）诊断生物标志物。本研究评估了CSF生长分化因子15（growth differentiation factor 15, GDF15）在肺腺癌（lung adenocarcinoma, LUAD）和乳腺癌（breast cancer, BC）来源的LM中的诊断价值。
方法：研究队列纳入726份CSF样本，包括来自LUAD LM患者、无LM的LUAD患者（LUAD Non-LM，包含无脑转移及伴脑实质转移的LUAD患者）、神经科对照（neurological controls, NC）及原发性颅内实体瘤患者，以及一个包含83份来自BC LM和BC Non-LM患者样本的BC队列。采用化学发光法检测GDF15和癌胚抗原相关细胞黏附分子6（carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6, CEACAM6）水平。
结果：LUAD LM患者的CSF GDF15水平较Non-LM组和NC组升高超过25倍。在两个独立队列中，CSF GDF15能出色地区分LUAD LM与Non-LM（AUC 0.959和0.912）及NC（AUC 0.975和0.929）。CSF GDF15水平能有效区分LUAD LM与脑实质转移（AUC 0.954）和原发性颅内实体瘤（AUC 0.950）。高CSF GDF15水平与LUAD LM患者较短的总生存期相关。CSF CEACAM6同样能区分LUAD LM与脑实质转移（AUC 0.956）及原发性颅内实体瘤（AUC 0.970）。在BC队列中，GDF15（AUC 0.899）和CEACAM6（AUC 0.869）在区分LM与Non-LM方面均表现良好。GDF15与CEACAM6联合应用在诊断LUAD LM和BC LM方面优于任一单独标志物。
结论：CSF GDF15是LUAD LM和BC LM的高性能诊断生物标志物。
论文解读
软脑膜转移（leptomeningeal metastasis, LM）是恶性肿瘤的严重并发症，预后极差。肺腺癌（lung adenocarcinoma, LUAD）和乳腺癌（breast cancer, BC）是导致LM和脑实质转移（parenchymal brain metastasis, PBM）的主要原发肿瘤类型，其中LUAD约占非小细胞肺癌相关LM的84%至96%。尽管靶向治疗和免疫治疗显著延长了部分患者的生存期，但LM发生率反而持续上升。目前LM的诊断存在明显局限：脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）细胞学检查虽为病理诊断“金标准”，但初次敏感性仅45%至67%；钆增强磁共振成像的假阴性率可达20%至30%；现有CSF蛋白标志物（如CEA、NSE、CYFRA21-1）敏感性和特异性欠佳；CSF循环肿瘤DNA和循环肿瘤细胞检测虽敏感性较高，但技术复杂、费用高且受肿瘤异质性限制。因此，寻找可靠的CSF生物标志物刻不容缓。
研究人员前期对LUAD LM患者的CSF循环肿瘤细胞（CSF-CTCs）进行单细胞RNA测序，发现GDF15在CSF-CTCs中较CSF免疫细胞显著上调，且GDF15阳性细胞比例更高；公共数据集分析和免疫荧光实验进一步验证了该发现。由于GDF15是分泌蛋白，其高表达可能导致CSF中GDF15水平升高，因而推测GDF15可能成为LM的CSF诊断标志物。该研究旨在系统评估CSF GDF15在LUAD LM和BC LM中的诊断价值，并探讨其预后意义及与CEACAM6联合的诊断效能。
研究人员收集了复旦大学附属华山医院2016至2025年间的726份CSF样本，包括LUAD LM组（247例）、LUAD Non-LM组（151例，其中无脑转移Non-BM 63例、PBM 88例）、神经科对照NC组（246例）和原发性颅内实体瘤PIT组（82例），另有BC队列83份样本（BC LM 44例，BC Non-LM 39例）。主要采用化学发光法检测GDF15和CEACAM6水平，通过受试者工作特征曲线评估诊断效能，采用Logistic回归、Cox回归和Kaplan-Meier分析评估独立预测价值和预后，并利用DeLong检验、净重分类改善指数和综合判别改善指数比较联合模型。单细胞测序数据来自GSE276139、PRJNA602172、GSE150681和GSE202501等公共数据库，免疫荧光用于验证CSF-CTCs中GDF15蛋白表达。
在结果部分，第一项研究显示，LUAD LM患者CSF GDF15水平较Non-LM和NC组升高超过25倍。在发现队列（388例）和验证队列（256例）中，GDF15区分LUAD LM与Non-LM的AUC分别为0.959和0.912，区分NC的AUC分别为0.975和0.929；多因素Logistic回归证实GDF15是独立预测因子，而年龄和性别无独立效应。
第二项研究聚焦CSF GDF15对LUAD LM的诊断性能。在发现队列中，以2100 pg/ml为截断值时，区分LUAD LM与Non-LM的敏感性为0.812、特异性为0.967；以1100 pg/ml区分NC时敏感性0.906、特异性0.939。验证队列结果一致，证实GDF15作为LUAD LM诊断标志物的稳健性。
第三项研究评估GDF15区分LUAD LM与颅内实体瘤的能力。LUAD LM组CSF GDF15水平约为PBM组的20倍，AUC达0.954；与PIT组相比AUC为0.950。值得注意的是，PBM组较Non-BM和NC组仅轻度升高，区分PBM与Non-BM或NC的AUC仅为0.731和0.678，说明GDF15主要用于区分LM而非PBM。
第四项研究探讨GDF15的预后价值。在176例LUAD LM患者中，EGFR突变占83.0%，不同突变亚型间GDF15水平无显著差异。112例可评估疗效的患者中，PR、SD和PD三组间GDF15水平无差异。但在87例随访完整的患者中，高GDF15组总生存期显著短于低GDF15组，多因素Cox回归校正年龄和性别后，GDF15升高仍是死亡的独立预测因子（HR 1.253，p=0.025）。
第五项研究分析GDF15与CEACAM6联合的诊断价值。CEACAM6是既往已报道的LM相关标志物，本研究发现其区分LUAD LM与PBM的AUC为0.956，区分PIT的AUC为0.970。GDF15和CEACAM6在CSF中呈弱正相关（R=0.15），二者相对独立。联合模型区分LUAD LM与PBM的AUC提高到0.967，敏感性0.861、特异性0.988；相较于单独GDF15的AUC提升具有统计学意义（p=0.007），净重分类改善指数和综合判别改善指数均显示联合模型显著改善判别能力。
第六项研究将GDF15和CEACAM6应用于BC LM诊断。BC LM患者的CSF GDF15和CEACAM6水平均显著高于BC Non-LM和NC组。GDF15区分BC LM与BC Non-LM的AUC为0.899，区分NC的AUC为0.918；CEACAM6对应的AUC分别为0.869和0.894。联合模型在区分BC LM与BC Non-LM时AUC提高到0.962，显著优于任一单独标志物（p=0.027和p=0.007），但在区分BC LM与NC时未见显著改善。
讨论部分指出，CSF GDF15对LUAD LM的诊断性能优异，且其水平与配对血清无相关性，提示CSF中升高的GDF15可能主要由CSF-CTCs局部产生，而非血脑屏障破坏后的被动渗漏。GDF15预后价值优于CEACAM6，后者与总生存期无关。联合GDF15和CEACAM6可提高诊断准确性，尤其在BC LM中获益更明显。研究还初步探索了胸水GDF15对LUAD相关恶性胸腔积液的诊断价值，但AUC仅0.671，提示其并非理想的胸水标志物。
研究结论：CSF GDF15是LUAD LM和BC LM的高性能诊断生物标志物，并具有判断预后的价值。但该研究为单中心回顾性设计，且以CSF细胞学阳性作为LM诊断标准，可能高估GDF15的诊断效能；截断值仍需外部验证；BC LM队列样本量较小。未来需在多中心、前瞻性大样本队列中进一步验证GDF15的临床实用性。
