终末期膝骨关节炎患者DN4阳性神经病理性疼痛特征：患病率及其与关节功能和生活质量的关系

《International Journal of Rheumatic Diseases》：DN4-Positive Neuropathic Pain Features in End-Stage Knee Osteoarthritis Awaiting Arthroplasty: Prevalence and Relationship With Function and Quality-of-Life

　　

本研究为横断面研究，旨在探讨转诊接受全膝关节置换术(TKA)的终末期膝骨关节炎(KOA)患者中神经病理性疼痛(NP)特征的发生情况，并分析其与功能及生活质量结局的关联。研究人员共纳入902例患者，采用Douleur Neuropathique 4问卷(DN4，评分≥4分)筛查NP特征，并以z检验比较不同性别间NP特征（阳性/阴性）的分布差异。NP特征对结局指标（疼痛视觉模拟量表(VAS)、WOMAC、SF-36）的影响采用Mann-Whitney U检验，随后通过多元logistic回归模型识别NP特征的独立预测因素，统计学显著性水平设定为5%。研究结果显示，队列中女性占72.6%，平均年龄为均值±标准差70±8岁。NP阳性特征的总患病率为28.6%（95% CI为25.7%-31.6%），女性患病率（31.5%）显著高于男性（21.1%；p<0.001）。NP阳性特征患者在所有评估领域均报告更差的评分：疼痛强度更高（VAS；p<0.001）、膝相关症状/功能更差（WOMAC疼痛、功能及总分；均p<0.001），以及在特定SF-36领域（一般健康、活力、情感角色、心理健康；均p<0.01）生活质量更低。多元模型证实，较高的WOMAC总分和特定SF-36评分与NP阳性特征独立相关。研究结论表明，在等待关节置换术的终末期KOA患者中，约三分之一存在NP特征，尤其在女性中更为普遍。其存在与更差的关节相关功能和降低的生活质量独立相关，提示将NP特征评估与管理纳入术前及术后护理具有潜在价值。

**论文解读：终末期膝骨关节炎患者DN4阳性神经病理性疼痛特征的患病率及其与功能和生活质量的关系**

**一、研究背景与目的**

膝骨关节炎(knee osteoarthritis, KOA)是一种常见的慢性疾病，以透明软骨退行性变及多种关节组织代谢改变和结构损伤为特征。KOA的主要症状是局部关节疼痛，传统上被认为属于伤害感受性或炎性疼痛。然而，KOA疼痛中的神经病理性成分早已被学者识别。神经病理性疼痛(neuropathic pain, NP)源于神经系统的复杂改变，导致对疼痛刺激的应答异常，常见表现包括中枢敏化和痛觉过敏，且可在初始刺激消失后持续存在。此外，NP还包括感觉异常、痛觉超敏和麻木等症状，增加了诊断的复杂性。

既往证据显示，KOA患者中NP的患病率介于0.5%至52%之间，这一宽泛的范围不仅反映了患者临床状态的差异，也反映了不同研究间诊断标准和工具的不一致。这种方法学的异质性构成显著局限性，尤其在转诊接受全膝关节置换术(total knee arthroplasty, TKA)的终末期KOA人群中更为突出——该人群中关于NP的循证数据匮乏，涉及关节功能、临床状况及生活质量结局的研究尤为不足。这一证据空白阻碍了个体化临床管理策略的制定。

Douleur Neuropathique en 4 Questions(DN4)问卷是一种经过充分验证的标准化筛查工具，被广泛推荐用于临床和研究环境中的NP筛查，具有良好的诊断准确性（敏感性82%，特异性76%）和总体区分能力（曲线下面积0.89）。DN4作为筛查工具而非确诊工具，用于识别具有NP特征的患者。基于上述背景，本研究旨在调查转诊接受TKA的终末期KOA患者中NP特征（DN4阳性，评分≥4分）的患病率，并探索其与关节功能及生活质量测量指标之间的关联。

**二、研究设计与方法概述**

本研究为横断面研究，经当地伦理委员会批准（审批号39785020.7.0000.5273，2020年12月14日批准）。研究纳入2019年6月至2021年1月期间等待TKA的重度KOA患者，骨关节炎分期通过影像学检查并依据Kellgren-Lawrence和Ahlb?ck标准判定。在945例符合条件的患者中，最终902例（年龄36-95岁，均值±标准差70±8岁）纳入评估，43例因数据不完整被排除。

所有评估均在术前一天完成。研究人员收集了人口统计学数据及视觉模拟量表(visual analog scale, VAS)疼痛评分，采用DN4问卷评估NP特征（10个是与否条目，评分≥4分为阳性）。同时应用膝关节协会评分(Knee Society Score, KSS)、西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index, WOMAC)以及SF-36健康调查简表(Medical Outcomes Study Short Form-36, SF-36)进行功能和生活质量评估。统计学分析使用Python (v. 3.11.5)和JASP (v. 0.18.1)，包括z比例检验、Mann-Whitney U检验、点二列相关系数效应量估计，以及采用后退逐步回归法的多元logistic回归分析。

**三、主要研究结果**

**3.1 按性别分层的样本描述**：队列中女性655例（72.6%），男性247例（27.4%），性别比例差异显著（p<0.001）。女性与男性中位年龄相似，但女性VAS疼痛评分显著高于男性（p<0.001，r_BS=0.298），表明女性患者疼痛强度更大。

**3.2 接受TKA患者DN4阳性NP特征的患病率**：902例患者中，258例（28.6%，95% CI为25.7%-31.6%）呈现DN4阳性NP特征，与阴性组比例差异显著（p<0.001）。女性患病率（31.5%）显著高于男性（21.1%；p=0.002），以女性为参照，男性NP阳性特征的比值比(odds ratio, OR)为0.58（95% CI 0.40-0.83），即男性NP特征风险较女性低约42%。

**3.3 两组患者功能与生活质量结局差异**：NP阳性特征组在VAS评分（中位数9.0 vs. 8.0）、WOMAC疼痛（14 vs. 13）、功能（51 vs. 48）及总分（69 vs. 65）上均显著高于阴性组（均p<0.001）。SF-36方面，NP阳性组在一般健康（45 vs. 50）、活力（45 vs. 50）、心理健康（56 vs. 64）领域得分更低，情感角色领域尽管中位数相同（0 vs. 0），但四分位距显示其向更差方向偏移（p<0.001）。年龄、膝关节活动度及KSS评分在两组间无显著差异（校正后p>0.119）。

**3.4 NP特征与功能及生活质量结局的关联**：多元logistic回归模型显示，WOMAC总分（OR=1.018，95% CI 1.007-1.030，p=0.001）和SF-36社会功能评分（OR=1.009，95% CI 1.002-1.016，p=0.017）与NP阳性特征正相关；而SF-36情感角色（OR=0.995，95% CI 0.990-0.999，p=0.011）和心理健康（OR=0.985，95% CI 0.977-0.994，p<0.001）评分与NP阳性特征负相关。模型总体区分能力有限（AUC=0.629），准确率72.1%，但敏感性仅5.4%，特异性为98.8%。

**四、讨论与结论**

本研究发现约三分之一等待TKA的终末期KOA患者存在NP特征，女性患病率高于男性，这一结果与此前针对终末期队列的研究报告一致。NP阳性患者表现出更差的膝关节功能表现和多个维度的健康相关生活质量损害，WOMAC总分及SF-36社会功能、情感角色和心理健康维度与DN4阳性特征独立相关。

值得注意的是，NP特征与WOMAC之间存在明确关联，但未在KSS中观察到。这一差异可能反映了两类工具测量构念的不同：WOMAC捕捉患者对疼痛和功能限制的主观体验，易受中枢敏化和心理共病（如抑郁）影响；而KSS包含外科医生评估的关节力线和稳定性等客观成分。因此，NP阳性筛查更倾向于作为患者感知残疾和心理社会负担增强的标志，而非更严重结构病理的指标。

关于SF-36社会功能与NP特征之间的正向关联，这一看似矛盾的结果可能反映患者的代偿机制——慢性NP患者可能寻求更多社会参与以获得支持。但这种不预期的关联应谨慎解读，可能受残余混杂、统计伪象或偶然因素影响，需在独立队列中验证。

本研究存在一定局限性：性别分布不均衡限制了对性别特异性效应的分析；无法评估体重指数、抑郁、镇痛药物使用、合并症指数等混杂因素；NP通过DN4筛查而非临床诊断确定。然而，大样本量和全面的功能及生活质量表征为终末期KOA的NP特征提供了稳健的临床关联画像。

研究结论指出，DN4阳性NP特征影响约29%的等待关节置换的终末期KOA患者，以女性更常见。这些特征与更差的疼痛、功能和心理健康相关，提示术前疼痛表型的潜在必要性。识别这些患者可能有助于制定靶向策略，其独特的疼痛特征（尤其心理社会影响）可能影响手术结局。将DN4等筛查工具与心理社会评估相结合，可考虑作为未来预康复方案（如患者教育、神经病理性药物和心理支持）的基础。围手术期神经调节干预和术后持续性疼痛监测的结构化临床路径值得考虑，但其有效性需在随机对照研究中验证后方可常规实施。