《Journal of Hazardous Materials》：Combined toxicity of co-exposure to polystyrene nanoplastics and arsenic on the gut–liver axis in mice
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•聚苯乙烯纳米塑料（PSNPs）与砷（As）的共同暴露可在小鼠肠道和肝脏中诱导显著的毒性效应。•PANoptosis的激活以及肠–肝炎症串扰可能参与了混合毒性效应。•混合污染物的联合毒性在健康风险评估中需要更多关注。引言塑料污染已成为全球公共卫生领域的关键问题，塑料袋、一次性
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聚苯乙烯纳米塑料（PSNPs）与砷（As）的共同暴露可在小鼠肠道和肝脏中诱导显著的毒性效应。
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PANoptosis的激活以及肠–肝炎症串扰可能参与了混合毒性效应。
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混合污染物的联合毒性在健康风险评估中需要更多关注。
引言
塑料污染已成为全球公共卫生领域的关键问题，塑料袋、一次性泡沫快餐盒、塑料食品包装、农业地膜、一次性医用塑料等是塑料污染的主要来源 [1]、[2]、[3]。塑料通过机械腐蚀和氧化等过程降解为微小的碎片——微塑料（MPS，<5 mm），甚至纳米塑料（NPS，<1 μm）[4]。人类可通过摄入、吸入和皮肤接触暴露于塑料，这可能导致炎症反应、免疫系统紊乱、内分泌干扰以及癌症风险升高 [5]、[6]。NPs的微小尺寸使其能够被细胞摄取，从而通过氧化应激、炎症和程序性细胞死亡引发器官毒性 [7]。此外，塑料碎片还可作为其他污染物（如有毒金属和有机氯农药）的载体，其对人体健康的威胁大于单纯的塑料污染 [8]、[9]。由于更高的比表面积，NPs更倾向于吸附有害物质 [8]、[10]。以往研究表明，微塑料的存在可加剧铅（Pb）和镉（Cd）对小鼠的毒性效应 [11]、[12]。然而，Hu等人发现微塑料降低了鲤鱼的肠道中铅的蓄积和铅诱导的炎症反应 [13]。鉴于塑料与重金属的多种联合效应，仍需进一步研究以深入了解这一新型混合污染物的特性。
砷是一种广泛存在于自然环境中的有毒金属，砷化合物曾被广泛用作农药，但由于砷的毒性和环境持久性，其也对环境和人体健康构成严重威胁 [14]、[15]。世界卫生组织（WHO）建议饮用水中砷的最大污染物浓度为10 μg/L；然而，环境监测数据显示许多地区的砷浓度远超这一标准 [16]。例如，阿根廷某些地区的地下水砷浓度高达978 μg/L，远高于国际安全阈值。在印度贾坎德邦，约19.4%的1,024份地下水样本中砷浓度超过50 μg/L。此外，全球超过70个国家报道了不同程度的砷污染，部分淡水系统中砷浓度接近5000 μg/L [17]、[18]。塑料污染与砷污染的共存并不少见。许多研究表明，NPs与砷在土壤和海洋生态系统中广泛共存，增加了联合暴露的可能性 [19]、[20]。Tang等人表明，砷进入微塑料内表面的吸附位点，并在24 h达到完全吸附平衡，PSNPs的存在显著增加了沉水植物对砷的摄取量 [21]。Hao等人证明砷可吸附在微/纳塑料（MNP）颗粒上并随其迁移，100 nm的MNP最大吸附容量为2.425 mg/g，且吸附行为符合Freundlich模型 [22]。据报道，多种水产品中发现了塑料颗粒，这些颗粒在食用后可转移到人体胃部 [23]。巧合的是，作为底栖生物，一些水产品容易从高污染浓度的沉积物中蓄积砷 [24]。这表明人类很容易通过食物链暴露于这两种污染物的联合污染。我们此前已证明，砷与PSNPs的共同暴露可破坏小鼠肾脏线粒体稳态，并诱导mtROS驱动的铁蛋白自噬和铁死亡 [25]。此外，研究表明长期共同暴露于纳米塑料和砷可加剧体外致癌生物标志物 [26]。然而，目前仍缺乏针对PSNPs和砷在哺乳动物中联合毒性效应及机制的系统性研究。
肠道作为营养物质消化吸收的主要器官，尤其容易受到环境污染物的影响，尤其是重金属 [27]、[28]。研究表明，重金属或微塑料暴露可增加肠道通透性并破坏肠道微生物群稳态 [27]。更为关键的是，一旦肠道屏障受损，肠道内的微生物产物（如脂多糖）及其他有害物质可通过肠–肝轴直接到达肝脏组织 [29]。此外，肝脏也是砷或PSNPs等环境毒物的直接靶器官。Wen等人的报道指出，PSNPs可通过诱导氧化应激和肝细胞炎症损伤导致小鼠肝功能异常 [30]。PSNPs还通过激活肠–肝轴及NFκB/NLRP3通路诱导小鼠肠道和肝脏炎症 [31]。砷暴露还可导致鸭肠道屏障损伤，进而激活肠–肝轴，引发焦亡和肝脏炎症 [32]。此外，最近的一项研究提供证据表明PSNPs通过调节肠–肝轴加剧AFB1诱导的肝损伤 [33]。这些发现强调了肠–肝轴在介导环境毒物暴露所致的肠道和肝脏损伤中的关键作用。目前，NPs与砷共同暴露对哺乳动物肠–肝轴的影响和机制仍知之甚少。因此，我们建立了PSNPs与砷共同暴露的小鼠模型，以阐明PSNPs和砷混合污染物的肝脏和肠道毒理学效应及机制。总之，本研究为微塑料与重金属联合暴露的毒性机制及其潜在交互效应提供了新的见解。
各节摘要
动物模型的建立
共选取60只雄性昆明小鼠（4周龄，20 ± 2 g），在适宜的饲养条件下适应一周后随机分为四组。小鼠自由采食饮水，每日饮用水中添加砷和PSNPs，具体如下：对照组（正常饮用水）、As组（5 mg/L As）、PSNPs组（0.5 mg/L PSNPs）、As+PSNPs组（5 mg/L As和0.5 mg/L PSNPs）。As(III)和PSNPs（500 nm）的来源及表征数据见补充图S1
结肠组织的组织病理学分析
组织病理学检查显示，对照组小鼠的肠道组织维持正常结构，无明显病变，而As+PSNPs处理组的结肠出现炎症浸润（红色箭头）和腺体排列紊乱（图1A）。同时，AB-PAS染色也证实As+PSNPs处理导致隐窝和杯状细胞丢失（黄色箭头）（图1B）。此外，还观察到轻微的炎症细胞浸润以及
讨论
PSNPs和砷可沿食物链传递，威胁生态系统的健康和稳定性 [8]。它们的组合颗粒尺寸小，可通过多种途径进入生物体，在组织和器官中蓄积和转运，并对机体造成毒性 [8]、[10]。本研究旨在探讨PSNPs和砷（As）联合暴露对肠道和肝脏的毒性效应，并阐明其中涉及的潜在毒性机制。结果表明
结论
本研究证明，PSNPs与砷的共同暴露显著加重了小鼠的肠道和肝脏损伤。联合暴露导致了明显的肠道屏障破坏、NFκB介导的炎症激活以及PANoptosis的诱导。此外，PSNPs和砷的共同暴露显著增加了血清和肝脏中的LPS水平，激活了TLR4/NFκB信号通路，并升高了促炎蛋白的表达。总体而言，PSNPs与砷的共同暴露会损害
环境意义
聚苯乙烯纳米塑料（PSNPs）和砷（As）是广泛存在的环境污染物，它们的共存对人类和动物构成重大风险。本研究证明，在高度污染的环境条件下，PSNPs和砷的共同暴露通过破坏肠道屏障完整性、改变肠道微生物群组成和代谢功能以及激活PANoptosis和肠–肝轴介导的炎症反应，显著加重了肠道和肝脏毒性
CRediT作者贡献声明
饶刚（Gan Rao）： 指导、数据整理。李玉萌（Yumeng Li）： 软件、调查。唐昭新（Zhaoxin Tang）： 撰写–审阅与编辑、指导。马小宇（Xiaoyu Ma）： 指导、数据整理。胡连妹（HU Lianmei）： 撰写–审阅与编辑、指导。钟高龙（Gaolong Zhong）： 撰写–原稿、验证、方法学、调查、数据整理。唐礼轩（Lixuan Tang）： 软件、调查。乔宝鑫（Baoxin Qiao）： 软件、数据整理。
利益冲突声明
作者声明他们不存在已知的相互竞争的经济利益或个人关系，这些关系可能影响本文所报告的工作。
致谢
本研究受国家重点研发计划（2023YFD1801100）、GARSIT-生猪产业专项基金（nycytxgxcxtd-2023-15-02）、广西农业科学计划项目（Z2024086）以及中国博士后科学基金会博士后 Fellowship 计划（C级，项目编号：GZC20240508）资助。
钟高龙|乔宝鑫|唐礼轩|李玉萌|饶刚|马小宇|唐昭新|胡连妹
