褪黑素在慢性阻塞性肺疾病患者戒烟管理中的疗效评估：一项随机、三盲、安慰剂对照临床试验

《Canadian Respiratory Journal》：The Role of Melatonin in Smoking Cessation and COPD Management: A Randomized Controlled Trial

　　

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是全球重大健康问题，以持续性气流受限和对生活质量的显著负担为特征。戒烟对COPD管理至关重要，但尼古丁成瘾构成挑战。新近证据提示褪黑素可能有助于成瘾管理，但其在COPD中的疗效仍待深入探索。本研究为一项随机、三盲、对照临床试验，评估180天期间褪黑素对尼古丁依赖和COPD结局的影响。60名有吸烟史的男性COPD患者被随机分配接受褪黑素（5 mg）或安慰剂。采用经验证的量表评估吸烟行为、心理健康和住院率。结果显示，两组随时间推移均表现出香烟消费量减少和心理评分改善，组间无显著差异。COPD急性加重所致住院率在褪黑素组低于安慰剂组（4% vs. 24%），差异虽无统计学显著性，但呈非显著性趋势，值得进一步研究。结论：虽然褪黑素未显著影响戒烟或心理结局，但观察到的住院率降低应谨慎解读为探索性发现。需要更大规模、长期、充分把握度的研究来证实这些结果，并进一步探究褪黑素在COPD管理中作为辅助治疗的潜在作用。试验注册：伊朗临床试验注册中心（Iranian Registry of Clinical Trials，IRCT）：IRCT20190810044500N25

**褪黑素在COPD戒烟管理中的随机对照试验解读**

**一、研究背景与问题**

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种进行性呼吸系统疾病，以持续性气流受限为特征，显著增加发病率和死亡率。COPD是全球第三大死因，世界卫生组织估计约8000万人患有中度至重度COPD，2005年导致300万人死亡，构成重大公共卫生负担。吸烟是COPD的首要病因，约90%的COPD相关死亡归因于吸烟。戒烟被证实能显著减缓肺功能下降、降低并发症和死亡风险，是COPD管理的核心非药物策略。然而，香烟中的尼古丁具有高度成瘾性，使戒烟尤其困难。

褪黑素是松果体合成的神经激素，调节昼夜节律、生殖功能、神经行为、抗氧化防御和免疫应答。其受体MT₁和MT₂分布于前额叶皮层、海马、伏隔核和杏仁核等与成瘾行为相关的脑区。临床前研究表明，褪黑素可剂量依赖地抑制尼古丁诱导的多巴胺释放，提示其在物质使用障碍中具有治疗潜力。然而，既往关于褪黑素用于物质成瘾的临床试验结果并不一致，尤其在COPD患者中的研究极为有限。此前唯一一项关于褪黑素对尼古丁戒断影响的随机临床试验由Zhdanova和Piotrovskaya开展，他们给予规律吸烟者单次0.3 mg褪黑素，发现可减轻尼古丁戒断相关的情绪变化，但未影响操作测试；该研究使用单次低剂量可能影响了结果。鉴于这一研究空白，需要开展临床试验评价褪黑素对COPD吸烟者戒烟及疾病结局的影响。

**二、研究设计与总体结论**

研究人员开展了一项随机、三盲、安慰剂对照临床试验（伊朗临床试验注册号IRCT20190810044500N25），在180天干预期内评估褪黑素对尼古丁依赖和COPD结局的影响，并额外随访2个月，总观察期8个月。研究纳入60名男性COPD Ⅰ-Ⅱ期吸烟患者，随机分配至褪黑素组（5 mg/晚，n=30）或安慰剂组（n=30），最终每组25人完成分析。主要评价工具包括Fagerstr?m尼古丁依赖测试（FTND）、Beck抑郁量表-II（BDI-II）、Beck焦虑量表（BAI）、Glover-Nilsson吸烟行为问卷（GN-SBQ）、视觉模拟量表（VAS）和匹兹堡睡眠质量指数（PSQI），并持续监测COPD急性加重相关住院事件。

总体结论为：褪黑素未显著影响戒烟、尼古丁依赖或心理结局；两组随时间均表现出吸烟量减少和心理评分改善，但组间无显著差异；褪黑素组住院率（4%）低于安慰剂组（24%），但差异未达到统计学显著性（p=0.098），该发现被视为探索性趋势。褪黑素组在第3和第6个月出现短暂睡眠质量改善（PSQI），提示其对睡眠调节可能具有生理学意义。

**三、主要关键技术方法**

本研究采用随机、三盲、安慰剂对照设计。研究人员根据随机数字表将受试者分配至褪黑素（5 mg片剂）或安慰剂组，每晚睡前服用，干预180天，随访至第8个月。受试者为伊朗Yazd地区医疗机构招募的60名男性COPD Ⅰ-Ⅱ期患者（FEV₁/FVC<0.7），吸烟≥10支/天。研究通过FTND、BDI-II、BAI、GN-SBQ、VAS和PSQI等验证量表采集数据，统计分析使用SPSS 20，采用独立样本t检验、配对t检验、Mann-Whitney U检验和重复测量方差分析。

**四、研究结果**

**3.1 基线人口学和临床特征**

随机化后两组基线特征匹配良好：平均年龄分别为60.4岁（褪黑素组）和60.3岁（安慰剂组），p=0.944；BMI分别为23.2和22.8 kg/m2，p=0.582。肺功能指标FEV₁（p=0.376）和FEV₁/FVC（p=0.321）组间无显著差异，吸烟包年数、合并症（高血压、糖尿病、血脂异常等）及合并用药情况均均衡可比。

**3.2 180天主要和次要结局**

纵向分析显示，香烟消耗量、FTND、GN-SBQ、BDI、BAI和VAS评分均存在显著的时间效应（p<0.05），但组间比较和时间-组别交互效应均无统计学意义。PSQI则表现出显著的时间-组别交互效应（p<0.001）：褪黑素组在第3个月（p=0.031）和第6个月（p<0.001）睡眠质量显著优于安慰剂组，但在第8个月随访时两组趋于一致（p=0.890），提示褪黑素对睡眠的改善作用为暂时性而非持续治疗效应。

**3.3 吸烟行为**

每日香烟消耗量随时间显著下降（p<0.001），但组间差异（p=0.384）和时间-组别交互作用（p=0.115）均不显著。FTND评分同样随时间呈边缘性下降（p<0.001），组间无显著差异（p=0.401）。研究人员进一步分析个体吸烟变化模式发现，香烟消耗量的平均减少主要来源于大多数参与者的中度减少，而非少数患者完全戒断，提示该变化属于时间效应而非治疗特异性效果。

**3.4 心理和生活质量结局**

BDI评分在整个研究期间保持稳定，组间无显著差异（p=0.978）；BAI显示两组焦虑水平随时间轻度改善，但组间比较无统计学意义（p=0.242）。GN-SBQ和VAS评分表现出轻度改善：第180天GN-SBQ中位数在褪黑素组为9.0、安慰剂组为10.0（p=0.767），VAS改善程度两组相似（p=0.335）。这些结果表明，褪黑素未在心理健康方面提供优于安慰剂的额外获益，这可能与入组患者基线心理症状严重程度较低有关。

**3.5 住院结局**

因COPD急性加重导致的住院率在褪黑素组为4%（1/25），安慰剂组为24%（6/25），p=0.098，未达到统计学显著性。相对风险为0.17（95% CI：0.02-1.30），绝对风险降低20%，需治疗数（NNT）为5。与急性加重无关的住院率在两组均为4%（1/25），p=1.000。由于该结局并非主要终点，事件数极少且置信区间较宽，研究人员明确指出这一趋势应被视为探索性假设生成观察，而非确证性疗效证据。

**五、讨论与结论翻译**

讨论部分指出，尽管临床前证据提示褪黑素可能通过MT₁/MT₂受体调节中脑边缘多巴胺奖赏通路从而影响尼古丁强化和渴求，但本研究未观察到褪黑素在吸烟行为上的显著临床转化。研究中未联合结构化行为治疗可能削弱了褪黑素的潜在辅助效应，因为行为干预是戒烟方案的核心组成部分。与已证实对COPD患者戒烟有效的药物（如伐尼克兰、安非他酮缓释片）相比，褪黑素在戒烟核心结局上未表现出临床疗效。然而，褪黑素组在第3和第6个月的PSQI显著改善且与时间-组别交互效应显著，提示褪黑素对睡眠调节具有生理学相关影响，这与褪黑素在昼夜节律调控中的已知作用一致；但该效应是暂时的，第8个月两组趋同。住院率降低的趋势被认为不具备临床结论意义，而可能为未来研究提供假设。局限性包括自我报告吸烟指标缺乏生化验证、样本量较小、仅纳入男性、随访时间有限、无并发行为治疗、未检测炎症生物标志物以及排除重度COPD（GOLD Ⅲ-Ⅳ期）患者。研究人员还讨论了褪黑素给药方案问题：每晚5 mg短半衰期制剂可能不足以维持白天血清水平来影响尼古丁渴求；早晨给药或缓释制剂可能产生不同结果。未来研究需纳入更大规模、更广泛人群（包括女性），延长随访，并探索不同剂量、剂型、给药时机及与行为干预或药物联用的策略。

研究结论翻译如下：与安慰剂相比，褪黑素补充与睡眠质量的短暂改善相关，但在减少吸烟量、尼古丁依赖、渴求或心理结局方面未显示出显著或临床有意义的益处。这些发现提示，尽管褪黑素可能作为戒烟过程中改善睡眠的有用辅助手段，但不太可能影响吸烟的核心行为或依赖相关方面。鉴于样本量有限和研究设计限制，本研究结果无法确立因果推断，应谨慎解读。未来研究采用更大、充分把握度的样本，不同给药方案，或与针对性行为或药物戒烟干预结合，将有助于阐明褪黑素在戒烟治疗中的潜在辅助作用。