梯度取向决定功能梯度骨支架的力学与再生性能：一项耦合有限元-智能体建模研究

《Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials》：Gradient orientation governs mechanical and regenerative outcomes in functionally graded bone scaffolds: a coupled finite element–agent-based modelling study

　　

临界尺寸骨缺损仍是临床重大挑战，需兼具力学稳定性与再生能力的支架。功能梯度（Functionally Graded, FG）支架通过空间变化孔隙率优化载荷传递和组织长入，提供了一种有前景的策略。本研究应用已建立的耦合多孔弹性有限元-智能体建模（Finite Element-Agent-Based Modelling, FEA-ABM）框架作为比较平台，评估了六种圆柱形支架构型（均采用Ti-6Al-4V材料属性建模）：两种对向轴向梯度设计、两种对向径向梯度设计及其对应的均匀对照，均在生理代表性载荷下进行。研究人员采用多孔弹性有限元分析计算局部剪切应变和流体速度，这些参数在智能体模型中调控祖细胞的分化、增殖、凋亡和迁移。模拟150天愈合过程的结果显示，在宿主骨界面处具有较大孔隙的轴向梯度支架产生了最多的骨长入，达到约77%的孔隙占有率，而均匀轴向支架约为69%，对向轴向梯度支架约为60%。相比之下，径向梯度并未显著改变整体骨再生水平（与均匀径向支架相比），但具有致密周边支柱的设计显著提升了力学性能，将体积加权P99 von Mises应力降低至约41 MPa，而径向均匀和对向径向梯度设计约为57-71 MPa。这些发现揭示了再生能力与结构性能之间的设计权衡，表明应根据目标缺损环境的力学和生物学需求选择梯度取向。通过将FEA-ABM框架一致应用于所研究的各构型，本研究提供了比较性证据，以指导根据目标缺损的再生与力学需求选择孔隙率梯度设计。

一、研究背景与现存问题

临界尺寸骨缺损的治疗是骨科手术中的重大难题。尽管骨组织工程领域取得了显著进展，但现有支架设计仍难以同时满足力学支撑与促进骨再生的双重需求。具体而言，支架既要承受承重部位的生理载荷，又要引导细胞浸润、血管化和新骨形成。为解决这一矛盾，受天然骨骼渐变结构启发的功能梯度（Functionally Graded, FG）支架成为有前景的策略，其通过空间上变化的孔隙率来优化载荷传递和组织长入。然而，关于孔隙率梯度的取向（轴向 vs. 径向）和方向如何影响支架的力学性能和再生效果，尚缺乏系统性的比较研究。现有研究大多局限于体外实验或单一类型的梯度设计，未能在一个统一的力学生物学框架下对不同梯度构型进行对比评估。因此，有必要开展此项研究，以阐明梯度取向对骨再生时空进程及支架应力分布的影响，从而为临床应用中针对特定缺损环境选择最优梯度设计方案提供依据。

二、研究内容、结论与意义

研究人员应用一个已建立的耦合多孔弹性有限元-智能体建模（FEA-ABM）框架，作为比较平台，系统评估了六种基于Ti-6Al-4V材料属性的圆柱形支架构型。这些构型包括：两种对向轴向梯度设计（AGS-1：中心孔隙大、两端小；AGS-2：两端孔隙大、中心小）、一种轴向均匀对照（AUS），以及两种对向径向梯度设计（RGS-1：外围孔隙小、中心大；RGS-2：外围孔隙大、中心小）和一种径向均匀对照（RUS）。所有支架的整体孔隙率均控制在约45%。

模拟150天愈合过程后得出的主要结论如下：

1. 1.
   轴向梯度对骨再生的影响：在宿主骨界面处具有较大孔隙的轴向梯度支架（AGS-2）产生了最高的骨长入量，达到约77%的孔隙占有率，显著高于均匀支架（AUS，约69%）和对向梯度支架（AGS-1，约60%）。
2. 2.
   径向梯度对骨再生的影响：径向梯度设计并未显著改变整体骨再生总量，三种径向构型（RUS、RGS-1、RGS-2）的最终骨占有率差异不大。
3. 3.
   径向梯度对力学性能的影响：具有致密周边支柱的径向梯度支架（RGS-1）表现出最佳的力学性能，其体积加权P99 von Mises应力最低（约41 MPa），远低于径向均匀支架（RUS，约57 MPa）和对向径向梯度支架（RGS-2，约71 MPa）。
4. 4.
   轴向梯度对力学性能的影响：两种轴向梯度设计的P99应力均高于均匀对照，其中AGS-2最高（86.2 MPa），AGS-1次之（71.6 MPa），AUS最低（62.0 MPa）。

这项研究的重要意义在于揭示了功能梯度支架设计中存在的再生能力与结构性能之间的权衡关系。研究结果表明，不存在普遍最优的梯度方案，最佳选择取决于目标缺损环境的力学和生物学需求。这为未来针对特定临床应用场景（如承重长骨与非承重部位）进行支架优化设计提供了重要的比较性证据和理论指导。

三、关键技术方法

研究人员采用了已建立的多孔弹性有限元-智能体建模（FEA-ABM）耦合框架。首先，利用SolidWorks生成支架几何模型，并在Abaqus/Standard中建立多孔弹性有限元（FE）模型，模拟羊胫骨缺损在钢板固定下的生理载荷（轴向压缩载荷1372 N，弯矩17.125 Nm），计算局部八面体剪切应变（γ）和间质流体速度（v）。其次，在C++中实现三维智能体模型（ABM），单个智能体代表一个100 μm的体素，对应不同细胞表型（祖细胞、成纤维细胞、软骨细胞、成骨细胞等）及其细胞外基质。细胞的分化由机械刺激S（S = γ/0.0375 + v/0.003 mm/s）调控，遵循既定阈值（见表3）。最后，采用双向迭代耦合策略：FE分析结果为ABM提供机械刺激，指导细胞活动；更新后的组织分布反馈回FE模型，修改局部材料属性，如此循环直至预测出150天的再生结果。

四、研究结果

3.1 轴向梯度支架的再生进展

通过观察150天内五个时间点的支架中平面横截面图，研究人员发现：所有轴向设计在第30天前骨形成均极少。到第60天，靠近宿主骨的孔隙开始出现成熟成骨细胞。随着愈合推进，骨从缺损边界向支架中心稳步长入。到第150天，AGS-2（宿主骨界面处孔隙更大）的前几排孔隙填充程度更高，形成了更大的净骨量。定量结果显示（图6a），AGS-2在每个时间点的骨占有率均为最高，第150天达到约77%，比AUS（约69%）高约12%，比AGS-1（约60%）高约28%。

3.2 径向梯度支架的再生进展

对于径向梯度设计，早期（第30天）骨形成可忽略不计。到第60天，成熟成骨细胞开始在外围孔隙层出现。此后，骨从外周向中心长入。到第150天，RGS-2（中心孔隙更小）显示出更快的中心区域长入，但三种径向构型的总体骨形成量大致相当（图6b）。定量数据证实，RUS、RGS-1和RGS-2之间的净骨形成差异不显著。

3.3 轴向梯度支架的力学响应

有限元分析（FEA）结果显示，von Mises应力在对侧（远离钢板一侧）和前方（由于弯矩作用）更高，应力集中出现在支柱连接处。与均匀设计相比，两种轴向梯度支架沿高度方向的应力分布更加不均匀。AGS-2在近端和远端（孔隙较大处）应力升高，而AGS-1在中部区域（孔隙较大处）应力较高。定量比较（图9a）显示，AGS-2的体积加权P99 von Mises应力最高（86.2 MPa），AGS-1居中（71.6 MPa），AUS最低（62.0 MPa）。

3.4 径向梯度支架的力学响应

径向梯度方向影响了支架周边的应力分布。RGS-1（外围支柱更致密）的周边应力水平最低。RGS-2（外围孔隙更大、支柱更薄）在前外侧象限出现了更多局部的应力升高区域。均匀支架的应力分布介于两者之间。定量结果（图9b）表明，RGS-1的P99应力最低（41.0 MPa），远低于RUS（57.4 MPa）和RGS-2（71.4 MPa）。

五、讨论与结论

讨论总结

研究表明，轴向梯度将高应力区沿支架高度移动，并增加了P99应力；而径向梯度方向则影响了周边应力分布和P99应力。综合再生与力学结果，存在一个构型依赖的权衡：AGS-2（在骨-支架界面设置大孔隙）促进了更多的骨长入，而RGS-1（致密的外周环）则产生了最低的支架应力。这表明，促进组织填充的设计不一定带来最有利的应力响应，反之亦然。研究还指出，这些模式反映了局部孔隙结构、载荷传递和细胞-基质相互作用之间的相互影响。研究认为，梯度策略的选择应取决于设计优先级和临床背景：对于承重骨缺损，优先考虑降低支架应力时，可选择致密径向外围的设计；而当主要目标是促进骨长入时，则可采用在宿主骨界面设置大孔隙的轴向梯度。最后，研究人员指出了本研究的局限性，包括理想化的模型、未考虑可降解材料、缺乏直接的体内验证等，并提出了未来工作的方向。

研究结论翻译

在所研究的设计空间内，孔隙率梯度取向和方向影响了预测的骨再生与支架应力之间的平衡。在轴向设计中，将较大的孔隙置于骨-支架界面与更高的预测骨占有率相关；而在径向设计中，增加周边支柱密度与更低的体积加权P99支架应力相关。这些发现表明，功能梯度架构并非普遍有利，其性能取决于梯度相对于预期设计目标的位置和方向。再生和力学结果并非由同一种支架构型最大化。通过将已建立的耦合FEA-ABM框架一致应用于六种构型，本研究为在实验测试前筛选对向轴向和径向梯度设计提供了比较基础。未来的工作若能纳入可降解材料、血管化、患者特异性几何和载荷条件、制造约束以及构型匹配的力学和体内验证，将对提高该框架的预测价值和转化潜力至关重要。