经颅直流电刺激通过调节小胶质细胞M1/M2极化改善慢性不可预知性温和应激诱导的神经炎症和筋膜炎

《Journal of Neuroimmunology》：tDCS ameliorates CUMS-induced neuroinflammation and fasciitis by mediating microglial M1/M2 polarization

　　• 本研究强调了负面情绪对疼痛感知的影响。• 我们突出了神经炎症和小胶质细胞在疼痛调节中的作用。• 本研究所选用的治疗方法更安全、无创，且更便于临床应用。引言抑郁症是一种以认知和行为缺陷为特征的精神疾病。除了快感缺失、昼夜节律改变和疼痛感知增强等症状之外(Malhi and Mann, 2018; Michaelides and Zis, 2019)，抑郁症患者常合并躯体功能综合征，其中腰痛是其常见表现。这类腰痛大多缺乏明确的器质性病变，可能与中枢敏化、疼痛调节异常及软组织损伤有关(Henningsen et al., 2007; Kondrup et al., 2022)。研究表明，持续的生活应激是主要致病因素之一(Cai et al., 2024; Hammen, 2018)。值得注意的是，长期高水平的应激和紧张不仅会增加患精神障碍的风险，也是疼痛敏化的重要触发因素。神经炎症是抑郁症发病机制和慢性疼痛发展的重要因素(Cruz-Pereira et al., 2020; Zhao et al., 2024; Atta et al., 2023; Li et al., 2023)。小胶质细胞是神经炎症的核心效应细胞，在细胞损伤过程中通过调节多阶段的生理反应级联，导致中枢稳态失调(Herzog et al., 2025)。海马齿状回（DG）是成年哺乳动物大脑中神经发生的主要部位，神经炎症同样影响海马神经发生，而这种对神经发生的抑制作用主要由活化的胶质细胞分泌的炎性细胞因子介导(Nikolopoulos et al., 2023; Jiang et al., 2023; Wu and Zhang, 2023)。多项研究表明，小胶质细胞不仅在调节焦虑和抑郁症中发挥关键作用，还能通过介导突触重塑和极化参与慢性疼痛的发展(Inoue and Tsuda, 2018; Chen et al., 2018)。因此，调节小胶质细胞极化可能是改善抑郁症及其并发疼痛的潜在治疗策略。神经炎症是抑郁症和慢性疼痛发展的重要机制之一(Lin et al., 2020; Liao et al., 2023)。作为神经炎症的重要参与者，小胶质细胞激活呈现两种功能亚群，即促炎表型（M1）和抗炎表型（M2）。在暴露于应激原时，M1小胶质细胞启动炎症级联反应，释放促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β）和活性氧，最终破坏神经元活动和可塑性，加剧神经炎症和抑郁症状。相反，M2小胶质细胞能够分泌抗炎因子和神经营养因子，促进神经元修复和再生，并具有神经保护作用(Yang et al., 2025; Turkheimer et al., 2023)。值得注意的是，小胶质细胞的持续激活及其导致的形态和功能改变，介导了神经病理性疼痛(Malcangio and Sideris-Lampretsas, 2025)。有研究指出，在慢性不可预知温和应激（CUMS）诱导的抑郁症动物模型中，抑郁样行为的程度与伤害性感觉敏化之间存在相关性，即在不存在外周损伤性刺激的情况下，CUMS仍可诱导出显著的伤害性感觉敏化(Zhao et al., 2019)。在临床研究中同样发现，与未患抑郁的人群相比，抑郁患者更容易出现难以用器质性病变解释的躯体症状，其中疼痛和疲劳最为显著(Bair et al., 2003)。降钙素基因相关肽（CGRP）是一种具有促炎作用的神经肽，其释放会引发多种病理生理效应，包括组织水肿形成、伤害性感觉超敏以及炎性细胞募集。研究表明，CGRP拮抗剂不仅能显著抑制大鼠足底注射引起的伤害性感觉超敏，还能有效缓解神经病理性疼痛模型中的伤害性感觉异常(Russell et al., 2014)。横断面流行病学研究表明，具有抑郁和焦虑症状的个体报告腰痛的发生率明显高于心理健康人群(Croft et al., 1995)。研究表明，腰痛的机制可能与胸腰筋膜（TLF）的病理改变密切相关，其特征包括：a. 由肌成纤维细胞介导的组织挛缩；b. 炎性介质释放：局部促炎因子（如IL-1β、IL-6等）水平升高，从而激活损伤受体(Kondrup et al., 2022; Risbud and Shapiro, 2014)；c. 力学应力改变：筋膜组织纤维化导致的张力分布异常，增强了疼痛信号的传导(Dudli et al., 2022)，即病理状态下肌成纤维细胞的异常激活通过α-SMA过度表达导致筋膜组织收缩功能障碍。Langevin(Langevin et al., 2011)通过超声弹性成像发现，与健康受试者相比，腰痛患者的胸腰筋膜（TLF）剪切应变大约低20%，这可能与结缔组织病理改变引起的组织挛缩和疼痛有关(Kondrup et al., 2022; Lan et al., 2021; Yang et al., 2023)。此外，小胶质细胞激活产生的促炎细胞因子同样能够诱导成纤维细胞的迁移和增殖(Mack, 2018)。这些发现提示，小胶质细胞的异常激活可能是介导抑郁相关筋膜炎症的潜在机制之一，而抑郁症患者筋膜的组织病理学改变在腰痛的发病机制中起着关键作用。因此，调节小胶质细胞功能可能是治疗抑郁引起的筋膜炎症的新策略，为治疗焦虑和抑郁情绪诱导的腰痛提供了潜在途径。经颅直接电流刺激（tDCS）是一种无创神经调控技术，通过向头皮特定区域施加恒定弱电流，实现对皮层兴奋性的靶向调节(Woods et al., 2016)。近年来，tDCS在抑郁症、纤维肌痛和慢性疼痛等多种疾病中显示出显著的治疗效果，且副作用少、安全性高(Moshfeghinia et al., 2023; Palm et al., 2016; de Souza et al., 2024; Gouveia et al., 2022)。临床研究证实，其对抑郁症及神经退行性疾病伴随的认知功能减退具有显著的改善作用(Begemann et al., 2020)。基础研究显示，为期8天的tDCS干预能显著改善神经病理性疼痛大鼠的焦虑样行为，同时增强其运动能力，并有效调节海马的神经炎症微环境(Lopes et al., 2021)。此外，tDCS还能通过调节相关通路抑制神经元凋亡和炎症反应，减轻脑损伤并促进运动功能恢复(Huang et al., 2025)。尽管tDCS已广泛用于抑郁症、纤维肌痛和慢性疼痛等疾病的治疗，但目前关于tDCS改善抑郁引起的腰痛的实验研究仍存在空白。基于此，本研究拟建立CUMS大鼠模型，从调节小胶质细胞极化的角度，探讨tDCS通过改善CUMS大鼠的抑郁样行为和神经炎症，缓解筋膜炎症介导的腰痛的作用机制。部分片段动物与分组从河南省斯可贝生物科技有限公司（动物生产许可证号：SCXK（豫）2020–0005）购取SPF级雄性SD大鼠60只（体重100 ± 20 g，4周龄）。大鼠饲养于标准环境中（20–25 ℃，相对湿度40%–60%，12 h光/暗周期），自由取食饮水。大鼠适应饲养2周，并记录给药前后的体重及行为变化。60只雄性SD大鼠被随机分为空白对照组tDCS改善了CUMS诱导的抑郁样行为本研究按照图1A所示的实验流程进行。图1B显示，在8周的CUMS干预期间，所有接受CUMS干预的大鼠与对照组相比均表现出显著的体重下降（*p* < 0.0001）。经tDCS和FLX干预后，体重得到恢复（*p* < 0.0001；*p* < 0.01）。与CUMS+tDCS组相比，CUMS+Sham组未观察到类似的体重恢复（*p* < 0.0001）。图1C的SPT结果显示，大鼠讨论腰痛（LBP）是一种常见的临床疾病，其临床表现主要以腰痛和活动受限为特征。当前的循证医学指南普遍认为，LBP是生物-心理-社会因素综合作用的结果(Knezevic et al., 2021; Foster et al., 2018)。研究表明，心理应激反应是持续性LBP的主要危险因素，且抑郁症与LBP之间存在显著共病现象。降低局限性本研究的局限性之一在于仅纳入雄性SD大鼠。尽管采取这种做法旨在避免动情周期相关激素波动对CUMS建模和炎症反应的混杂影响，但可能限制了研究结果的普适性。因此，未来研究将纳入两性大鼠，以判断tDCS的效果是否具有性别依赖性，从而提高结果的外推效度。尽管本研究证明了tDCS治疗结论总之，本研究证明tDCS治疗与小胶质细胞极化调节、神经炎症和筋膜炎症缓解以及CUMS大鼠抑郁样行为的改善相关。这些发现为神经免疫调节可能参与tDCS治疗效应提供了初步证据。CRediT作者贡献声明**Han Wang（王涵）：** 初稿撰写、正式分析。**BoHan Hai（海博涵）：** 调研、正式分析。**Hui Li（李辉）：** 审阅与编辑、数据整理、概念化。**Qian Mao（毛谦）：** 验证、方法学。**HaiJun Ma（马海君）：** 审阅与编辑、监督指导、方法学。**Guang Li（李光）：** 方法学、经费获取、正式分析。**YanTing Zhang（张延婷）：** 验证、调研。**MuRong Wang（王慕蓉）：** 验证、调研。**WenBiao Wang（王文彪）：** 审阅与编辑、监督指导、项目管理，利益冲突声明无。致谢我们衷心感谢新乡医学院在本研究中提供的宝贵支持。特别感谢王文彪和马海君在实验指导和文稿审阅方面提供的帮助。本研究得到了**河南省卫生健康委员会**（项目编号：LHGJ20260542）和**河南医科大学第一附属医院**（项目编号：QN-2022-A12和QN-2022-A13）的资助。最后，我们感谢匿名审稿人的Han Wang｜BoHan Hai｜Hui Li｜Qian Mao｜HaiJun Ma｜Guang Li｜YanTing Zhang｜MuRong Wang｜WenBiao Wang