《Journal of Neuroimmunology》：Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and risk of multiple sclerosis: A Danish nationwide matched case-control study
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多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种慢性自身免疫性神经疾病。二肽基肽酶-4抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, DPP-4i）的使用与自身免疫性大疱性类天疱疮相关，而该类天疱疮又与MS风险增加
多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种慢性自身免疫性神经疾病。二肽基肽酶-4抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, DPP-4i）的使用与自身免疫性大疱性类天疱疮相关，而该类天疱疮又与MS风险增加相关。研究人员利用丹麦全国注册数据开展了一项匹配病例对照研究，纳入2008—2023年间9,063例新发MS病例及90,630名匹配对照，评估既往DPP-4i使用与MS发病风险的关系。结果显示，与未使用降糖药物的个体相比，DPP-4i使用与MS风险降低相关（比值比0.67，95%置信区间0.45–0.99）；与使用其他2型糖尿病药物相比，结果类似（比值比0.60，95%CI 0.40–0.91）。两年滞后分析仍显示负相关。阳性对照卡马西平/奥卡西平使用与MS风险升高相关（比值比2.23，95%CI 1.93–2.57），验证了设计有效性。研究结论认为，DPP-4i使用不增加MS风险，并可能具有保护作用。
一、研究背景与目的
多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种慢性自身免疫性神经系统疾病，以中枢神经系统炎症、脱髓鞘和轴索损伤为特征，全球约有280万患者。其确切病因尚不清楚，但已知危险因素包括环境暴露和遗传因素。二肽基肽酶-4抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, DPP-4i）是一类治疗2型糖尿病的降糖药物，通过选择性抑制DPP-4介导的肠促胰岛素代谢发挥作用。然而，DPP-4还参与多种免疫功能，如T细胞活化与增殖、固有免疫及趋化因子信号调节。既往研究显示，DPP-4i使用与自身免疫性水疱病——大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid）强相关，而大疱性类天疱疮本身又与MS风险增加约10倍相关。因此，研究人员假设DPP-4i可能改变MS的发病风险。现有药物流行病学研究曾将MS纳入复合自身免疫结局进行分析，但未提供针对MS的独立估计值。鉴于流行病学证据与理论假设之间需要更精确的验证，开展评估DPP-4i暴露与MS发病关系的研究十分必要。
二、研究设计与主要结论
研究人员利用丹麦全国注册数据开展了一项匹配病例对照研究，纳入2008年至2023年间所有新发MS病例共9,063例，并从丹麦人群中随机匹配90,630名对照（每例病例匹配10名对照）。研究通过丹麦国家处方登记册获取DPP-4i及其他降糖药物的使用信息，以MS诊断日期作为索引日期，采用条件逻辑回归估计比值比（odds ratio, OR）。主要发现是：与未使用降糖药物者相比，既往使用DPP-4i者发生MS的风险显著降低（OR 0.67，95%置信区间0.45–0.99）；与使用其他2型糖尿病药物者相比，风险同样降低（OR 0.60，95%CI 0.40–0.91）。两年滞后分析也得到一致结果。阳性对照卡马西平/奥卡西平使用与MS风险升高相关（OR 2.23，95%CI 1.93–2.57），验证了研究设计能够检测出预期关联。该研究结论为：DPP-4i使用不增加MS风险，为排除其有害效应提供了流行病学证据；观察到的负相关性可能提示潜在保护作用。意义在于填补了DPP-4i与MS特异性风险关联的证据空白，并为药物安全性评估提供了新认知。
三、关键技术方法
该研究基于丹麦全国卫生注册系统，样本队列来源于丹麦多发性硬化登记处（所有新发MS病例）、丹麦民事登记系统（匹配人群对照）和丹麦国家处方登记册（药物暴露信息）。暴露状态分为三水平：任意DPP-4i使用、其他2型糖尿病药物使用、未使用。采用条件逻辑回归计算OR及95%CI，并进行剂量-反应分析（比较处方数量）和滞后时间分析（仅考虑索引日期前两年以上的处方）。此外，将卡马西平/奥卡西平使用作为阳性对照以检验设计有效性。
四、研究结果
（一）DPP-4i与MS风险
通过比较9,063例MS病例与90,630例匹配对照的暴露情况，研究人员发现27例（0.30%）MS患者使用过DPP-4i，对照组为405例（0.45%）。以未使用为参照，DPP-4i使用的OR为0.67（95%CI 0.45–0.99）。使用其他2型糖尿病药物的OR为1.11（95%CI 0.98–1.26）。三水平暴露变量的总体检验p=0.034，关联具有统计学意义。以其他2型糖尿病药物使用者为参照时，DPP-4i使用的OR为0.60（95%CI 0.40–0.91）。暴露者中，病例和对照的DPP-4i处方中位数分别为7（四分位距2–25）和9（四分位距4–21），差异无统计学意义（p=0.30）。滞后分析中，仅纳入索引日期前两年以上处方的暴露定义下，DPP-4i使用与MS的OR为0.53（95%CI 0.32–0.90，以未使用为参照）和0.52（95%CI 0.30–0.89，以其他降糖药为参照）。DPP-4i联合治疗和单药治疗的估计值均低于1.0，但置信区间包含1.0。
（二）阳性对照：卡马西平/奥卡西平使用
研究人员检验了卡马西平或奥卡西平的使用情况，这两类药物常用于治疗MS早期症状之一的三叉神经痛。结果显示，MS患者中使用这类药物的比例显著高于对照组，OR为2.23（95%CI 1.93–2.57），证实该注册数据设计能够捕捉到预期中的关联。
五、讨论与结论
讨论部分指出，DPP-4i与大疱性类天疱疮之间的已知关联机制可能并不直接适用于MS发病。DPP-4在T细胞、角质形成细胞等多种细胞中广泛表达，也存在可溶形式。大疱性类天疱疮的发病主要与DPP-4i损害BP180的酶切、促进自身抗体形成有关，而MS发病中关键的是表达高水平细胞表面DPP-4的Th1和Th17效应细胞。DPP-4作为T细胞共刺激信号，可促进T细胞增殖和Th1/Th17分化。但MS患者具有较低的可溶性DPP-4水平以及较高数量的CD8
+ DPP-4表达T细胞，体外和动物研究结果也相互矛盾，提示DPP-4在MS发病中的作用复杂，并非简单的因果路径。从流行病学角度看，DPP-4抑制或可改变MS风险。
研究优势在于全国性设计，覆盖15年间所有新发MS病例，同期丹麦全国有超过1.29亿定义日剂量（defined daily doses, DDD）的DPP-4i被处方，具备充分效能。局限性包括残余混杂（如吸烟、体质指数、维生素D水平）难以完全排除，但暴露病例仅27例，过多校正可能导致不稳定；且这些混杂因素通常与2型糖尿病和MS风险均呈正相关，预计会使结果偏向阳性，而研究仍观察到负相关，支持了结论的稳健性。此外，直接与使用其他2型糖尿病药物的个体比较，平衡了糖尿病严重程度、合并症及医疗资源利用等因素，增强了结果的可信度。
研究结论翻译：总之，在这项全国性丹麦匹配病例对照研究中，既往使用DPP-4i并未增加MS风险，这提供了流行病学证据，表明DPP-4i不会产生有害效应；观察到的负相关性可能提示保护作用。
