日本乳腺癌患者接受Abemaciclib后肌酐-胱抑素C不一致性与肾转运体多态性的关联研究

《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：Creatinine–Cystatin C Discrepancy and Renal Transporter Polymorphisms in Japanese Patients with Breast Cancer Receiving Abemaciclib

　　

Abemaciclib通过抑制肾小管转运体而非降低真实肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）来升高血清肌酐（serum creatinine, Scr），这种现象称为假性急性肾损伤（pseudo-acute kidney injury, pseudo-AKI）。肌酐-胱抑素C（cystatin C, CysC）不一致性及该升高的遗传决定因素在日本患者中仍未得到充分表征。这项单中心前瞻性观察性研究纳入了63例接受Abemaciclib治疗的日本乳腺癌患者。所有患者均测定了治疗期间的血清肌酐和胱抑素C，其中29例可获得治疗前胱抑素C。采用日本方程计算估算肾小球滤过率（eGFRcre和eGFRcys），并以两者的差值和比值量化不一致性。通过分层回归评估血清肌酐变化与肾转运体多态性（SLC22A2 rs316019、SLC47A1 rs2289669和SLC47A2 rs12943590）之间的关联。62例患者血清肌酐升高（中位变化0.21 mg/dL），eGFRcre中位下降20.5 mL/min/1.73 m²，而治疗期间eGFRcys中位高于eGFRcre达54.9 mL/min/1.73 m²（中位比值2.07）。相对于基线，升高的严重程度按不良事件常用术语标准（CTCAE）为1级（57例，90.5%）和2级（5例，7.9%），持续稳定至第24周，并在药物中断后下降（0.87降至0.71 mg/dL，P < 0.001）。在29例亚组中，不一致性扩大约3倍，28例患者出现相反方向的变化。治疗前血清肌酐/胱抑素C比值可预测治疗期间的不一致性，且SLC47A1 rs2289669 GG基因型与更大升幅相关，与MATE1介导的机制一致。由于固定的横断面阈值无法区分治疗相关不一致性与治疗前已存在的不一致性，解读Abemaciclib治疗期间血清肌酐升高时需要测量治疗前胱抑素C。

Abemaciclib（细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂，CDK4/6抑制剂）是激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌的标准治疗药物之一。既往研究证实，Abemaciclib通过抑制肾近端小管转运体，包括有机阳离子转运体2（OCT2，SLC22A2）、多药及毒素外排蛋白1（MATE1，SLC47A1）和MATE2-K（SLC47A2），使血清肌酐（Scr）升高，但并不降低真实肾小球滤过率（GFR），这一现象被称为假性急性肾损伤（pseudo-AKI）。临床上，Scr升高可能诱发不必要的减量、中断和检查，因此区分pseudo-AKI与真性肾功能下降至关重要。然而，现有研究存在若干缺口：胱抑素C（CysC）仅在Scr显著升高的选择性患者中测定，人群整体不一致性不明；日本患者数据有限，且未进行CysC分类和遗传因素分析；OCT2、MATE1、MATE2-K基因多态性是否参与Scr升高的个体间差异尚无系统评价；此外，CysC受非滤过因素影响，抗雌激素治疗也可能改变骨骼肌和身体成分。为此，研究人员开展了一项单中心、前瞻性观察研究，纳入63例接受Abemaciclib的日本乳腺癌患者，在所有患者中普遍测定治疗期CysC，并在29例有治疗前CysC的亚组中评估治疗前后动态变化，同时分析肾转运体多态性对Scr变化（ΔScr）的影响。

研究人员在信州大学医院连续纳入63例