《Developmental Medicine & Child Neurology》：Prenatal exposure to paracetamol and the risk of autism and attention-deficit/hyperactivity disorder: An umbrella review and meta-meta-analysis
目的：采用meta-meta分析（伞形综述）方法，评估产前暴露于对乙酰氨基酚（paracetamol/acetaminophen）是否与子代发生孤独症（autism）及注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD）的风险增加相关。
方法：研究人员开展了一项已注册的伞形综述（PROSPERO CRD420251243790），纳入评估产前对乙酰氨基酚暴露与孤独症或ADHD关联的系统综述及meta分析。检索覆盖6个主要数据库，时间截至2025年11月。采用AMSTAR-2评估方法学质量，并通过校正覆盖面积（corrected covered area, CCA）量化原始研究重叠度。研究人员分别进行了无限制、部分质量限制和完全质量限制的随机效应meta-meta分析。当重叠度较高时，进一步对低风险原始研究进行补充meta分析，并使用ROBINS-E评估偏倚风险。
结果：共纳入7项meta分析，涵盖超过300万名参与者。无限制meta-meta分析显示，产前对乙酰氨基酚暴露与孤独症（风险比1.17）及ADHD（风险比1.29）均存在较小的正向关联。然而，在将分析限制为较高质量的meta分析和低风险原始研究后，效应估计值大幅减弱，且多项模型接近无效值。研究间异质性较高，原始研究分析中尤其存在显著重叠。
结论：产前对乙酰氨基酚暴露与神经发育障碍之间的观察性关联可能受方法学局限影响，包括残余混杂和暴露错分。现有流行病学证据不支持稳健的因果关联；在临床有明确指征时，对乙酰氨基酚仍是妊娠期合适的一线治疗选择。
方法
方案注册与报告规范
本项meta-meta分析的方案已在PROSPERO数据库注册（注册号CRD420251243790）。研究设计遵循《Cochrane干预系统综述手册》，结果按照PRISMA 2020声明进行报告。
PECO问题
在孕妇（P）中，与未暴露（C）相比，产前暴露于对乙酰氨基酚（E）是否增加子代患孤独症或ADHD（O）的风险？目标人群为孕妇及其子代；暴露为产前对乙酰氨基酚暴露；对照为无产前对乙酰氨基酚暴露；结局为子代被诊断为孤独症或ADHD。
数据来源与检索策略
研究人员通过系统检索PubMed、Embase、Scopus、Cochrane Library、LILACS和Web of Science识别相关研究，检索覆盖截至2025年11月的所有发表文献。采用同义词和自由词以提高敏感性，核心检索式包括：(pregnancy OR pregnant woman OR delivery) AND (paracetamol OR paracetamol) AND (autism OR autism spectrum disorder OR ASD OR attention deficit hyperactivity disorder OR ADHD)。各数据库详细检索式见附表S1。
纳入标准与文献筛选
本meta-meta分析纳入既往发表的、评估产前对乙酰氨基酚暴露的系统综述及meta分析。研究对象限定为人类，即孕妇及其子代。对发表年份和语言未设限制，但需可获得全文。排除原始研究（包括队列研究、病例对照研究及其他原始研究设计）、叙述性综述、社论、致编辑的信、评论、综述方案及伞形综述。动物实验或模型研究、仅关注产后对乙酰氨基酚暴露的研究也不纳入。
研究变量与数据提取
两位研究者（MBS和HTH）使用Covidence软件独立筛选来自合并数据库的重复记录。先进行标题和摘要初筛，随后对潜在合格文献进行全文评估。数据提取由同两位研究者使用标准化表格独立完成。提取变量包括第一作者、发表年份、检索数据库、是否注册综述方案、检索关键词、纳入与排除标准、纳入的原始研究、总样本量以及效应估计值（风险比或比值比）。研究者间一致性采用kappa系数评估，分歧由第三位研究者（MDF）裁决。
原始研究重叠度评估
当存在重叠时，研究人员并未仅优先选择最新、最全面或质量最高的系统综述，而是纳入所有合格系统综述。采用校正覆盖面积（CCA）和系统综述重叠图形化表示工具（GROOVE）量化原始研究重叠度。按预设阈值解释：0%–5%（轻微）、6%–10%（中度）、11%–15%（高度）、>15%（非常高）。当存在高度或非常高度重叠时，为避免重复计数和抽样依赖，进一步对底层原始研究进行补充meta分析。
纳入研究方法学质量评价
为降低偏倚风险，两位独立评审者（MDF和PDD）采用AMSTAR-2（系统综述评估工具-2）评估纳入系统综述和meta分析的方法学质量。根据方法学缺陷的数量和严重程度，将综述分为高、中、低或极低置信度。无限制meta-meta分析纳入所有合格系统综述，无论其方法学质量如何；部分质量限制分析排除极低置信度综述；完全质量限制分析排除低或极低置信度综述。
定量合成
采用随机效应模型进行独立meta分析。效应估计的标准误由对应的95%置信区间（CI）推导，采用逆方差加权合并。统计学异质性采用Cochran's Q检验评估，并以I2统计量量化。异质性程度判断：不重要（I2=0%–40%）、中度（30%–60%）、实质（50%–90%）或显著（75%–100%）。p值小于0.05为差异有统计学意义。所有meta分析使用Stata 16软件完成。
原始研究分析
若所选meta分析中存在高水平的CCA重叠，则使用ROBINS-E（非随机暴露研究偏倚风险评估工具）对其中纳入的原始研究进行偏倚风险评估。采用整体ROBINS-E判断（“低偏倚风险”“存在一定问题”“高偏倚风险”和“极高偏倚风险”）对原始研究进行分类，不额外应用升级或降级标准。无限制meta分析纳入所有合格原始研究；部分质量限制分析排除极高或高偏倚风险研究；完全质量限制分析排除极高、高或中度偏倚风险研究。
结果
文献检索共识别出595条记录（英文550条、西班牙文26条、葡萄牙文11条、法文4条、德文2条、挪威文1条、俄文1条），其中7篇符合纳入标准并最终进入分析（图S1）。大量文献被排除，包括叙述性综述、原始研究及仅基于产后对乙酰氨基酚暴露的报告；排除原因详见附表S2。研究者间一致性kappa系数为0.95。
纳入文献的发表时间跨度为2017年至2025年。其中3项meta分析评估孤独症风险，7项评估ADHD风险。总体合成证据涵盖超过300万名参与者，根据最大规模meta分析，其中孤独症评估人数最多为222 096名儿童，ADHD评估人数最多为2 668 689名儿童。总体CCA显示重叠程度非常高（25.4%）。AMSTAR-2评估显示，大多数纳入综述方法学质量较低（附表S4）。
在评估产前对乙酰氨基酚暴露与孤独症风险关联的无限制meta-meta分析中，纳入3项meta分析（图1a），合并效应估计值为1.17（95% CI 1.15–1.20）。研究间异质性较低（Q=1.55，2个自由度；p=0.460），I2=0%，研究间方差τ2=0.0000。部分质量限制分析纳入2项研究（图1b），合并效应估计值为1.17（95% CI 1.09–1.25），异质性低至中度（Q=1.49，1个自由度；p=0.222），I2=32.8%，τ2=0.0010。完全质量限制分析仅纳入Bérard等人的研究，该研究在AMSTAR-2评估中达到高置信度，其报告的风险比为1.10（95% CI 0.98–1.24）（图1c）。
所选孤独症meta分析的CCA为高度（11.1%），因此对底层原始研究进行了分析（附表S5）。作为敏感性分析，排除高偏倚风险原始研究后，部分质量限制meta分析纳入剩余5项研究，合并风险比为1.17（95% CI 1.07–1.29）（图2a），异质性显著（Q=48.9，4个自由度；I2=91.8%），τ2=0.0095。进一步排除高或中度偏倚风险研究后，完全质量限制meta分析纳入剩余2项研究，合并风险比为1.05（95% CI 1.02–1.08）（图2b），异质性低（Q=1.49，1个自由度），I2=32.8%，τ2=0.0010。
在评估产前对乙酰氨基酚暴露与ADHD风险关联的无限制meta-meta分析中，纳入7项meta分析，合并效应估计值为1.29（95% CI 1.24–1.33）。研究间异质性较低（Q=6.31，6个自由度；p=0.389），I2=4.9%，τ2=0.0001。部分质量限制分析纳入5项meta分析，合并效应估计值为1.28（95% CI 1.22–1.34）（图3b），异质性低至中度（Q=5.82，4个自由度；p=0.213），I2=31.3%，τ2=0.0008。经AMSTAR-2评估，仍仅有Bérard等人的系统综述达到高置信度，其报告的风险比为1.16（95% CI 1.05–1.29）（图3c）。
所选ADHD meta分析的CCA为非常高（30.0%），因此对底层原始研究进行了分析（附表S5）。排除高偏倚风险原始研究后，部分质量限制meta分析纳入剩余10项研究，合并风险比为1.21（95% CI 1.13–1.29）（图4a），异质性显著（Q=202.3，9个自由度），I2=95.6%，τ2=0.0224。进一步排除高或中度偏倚风险研究后，完全质量限制meta分析纳入剩余3项研究，合并风险比为1.17（95% CI 1.04–1.31）（图4b），异质性仍高（Q=14.8，2个自由度），I2=86.5%，τ2=0.0096。
讨论
证据合成与方法学考量
本meta-meta分析检验了产前对乙酰氨基酚暴露儿童中孤独症和ADHD的发生情况。近年来已发表多项针对同一研究问题的伞形综述。Kim等人的伞形综述基于当时最相关的meta分析得出结论；对于孤独症关联，他们选择了Masarwa等人的meta分析，而该分析随后被原作者质疑；对于ADHD，他们依赖Gou等人的meta分析，该分析在本研究中使用AMSTAR-2评估为低置信度。2022年Kwok等人发表的另一项伞形综述以叙述性方式呈现结果，未进行meta-meta分析。近期Sheikh等人发表的伞形综述纳入7项系统综述，经严格应用AMSTAR-2后，所有纳入综述均被判定为低或极低置信度；但当分析底层原始研究时，作者发现两项研究报告了产前对乙酰氨基酚暴露与子代孤独症和ADHD发生之间的较小关联，且在校正未测量的家庭混杂后，这些关联大幅减弱或几乎为零。
近期伞形综述之间的明显差异主要源于方法学路径的不同，而非底层证据冲突。既往综述主要依赖综述层面的结果，而本研究额外量化了系统综述间的重叠程度，并根据方法学质量和偏倚风险对底层原始研究进行了新的meta分析。在日益严格的分析中，合并效应估计值逐步衰减，加上同胞比较研究的一致性，提示既往报告的关联很大程度可能归因于残余混杂和其他方法学局限，而非产前对乙酰氨基酚暴露的因果效应。
本meta-meta分析的主要贡献在于纳入了Bérard等人近期发表的系统综述，并对底层原始研究进行了额外meta分析，从而对现有证据进行了更全面和方法学上更稳健的合成。
根据全球疾病负担研究数据，2021年全球儿童和青少年孤独症年龄标准化患病率为每10万人851例，约相当于每117名儿童中1例。尽管迄今为止唯一在AMSTAR-2评估中达到高置信度的meta分析报告的合并效应估计值为1.10，而研究人员对低偏倚风险原始研究的分析产生了更小的估计值（1.05），但相应的绝对风险增加预计有限。同样，基于全球疾病负担研究数据，2021年全球0至14岁儿童ADHD估计患病率为每10万人1661例，约相当于每60名儿童中1例；尽管唯一被评为高置信度的meta分析报告的合并效应估计值为1.16，而研究人员对低偏倚风险原始研究的分析得到相似估计值（1.17），但相应的绝对风险增加预计也有限。
在评估所选meta分析质量时，仅有一项达到高置信度。最常见的方法学缺陷之一是未提供被排除原始研究的详细清单及理由（AMSTAR-2域P7），仅有两项meta分析充分解决了该问题。另一反复出现的弱点出现在域P8，至多被评为“部分满足”，因为关于对乙酰氨基酚暴露剂量的信息在各综述中缺失或报告不完整。
当伞形综述纳入的系统综述之间存在高度重叠时（如本研究所示），仅基于综述层面meta分析的定量合成可能导致原始研究的重复计数，并因抽样依赖而人为提高精度。在此情况下，方法学上推荐的方法是直接从合格的原始研究中提取并合成数据，而非仅依赖系统综述中报告的合并估计值。随后使用ROBINS-E工具对这些底层研究进行评估。当分析仅限于低偏倚风险的原始研究时，孤独症和ADHD的估计风险比与无限制分析结果相比均大幅减弱。
2018年Masarwa等人进行了一项系统综述、meta分析和meta回归，评估产前对乙酰氨基酚暴露与神经发育障碍风险的关联，结论是对乙酰氨基酚在妊娠期使用与孤独症、ADHD和多动症状风险增加相关，同时承认观察性研究易受多种偏倚来源影响。仅两年后，该团队发表了聚焦对乙酰氨基酚暴露与ADHD的后续meta分析，更严格地考察了混杂因素、选择偏倚和暴露错分，最终认为产前对乙酰氨基酚使用与ADHD风险之间的观察性关联可能归因于方法学偏倚而非因果效应。
现有证据的一大主要局限是指征混杂。由于对乙酰氨基酚常用于治疗妊娠期发热、疼痛、感染和炎症性疾病，而这些疾病本身可能影响神经发育结局，因此在观察性研究中区分药物效应与母体潜在疾病效应仍具挑战性。众多母体协变量和潜在混杂因素已被描述与子代神经发育障碍相关，包括母亲年龄、吸烟状况、超重、慢性或妊娠期高血压、子痫前期和抗抑郁药使用。
额外偏倚来源涉及对乙酰氨基酚暴露本身，因为该药可能是妊娠期最常使用的非处方药。其潜在不良效应可能受给药剂量、暴露持续时间以及妊娠各孕期暴露时机影响。对乙酰氨基酚这类非处方药的暴露评估通常依赖孕妇自我报告，限制了对剂量和使用频率的准确记录。既往系统综述提示，产前对乙酰氨基酚暴露与孤独症和ADHD发生之间的关联在暴露持续时间最长的个体中最强，提示可能存在剂量-反应关系。尽管各研究暴露总持续时间差异很大，一些作者报告使用超过28天时风险增加，另一些则指出具有良好特征化短期暴露的研究数量有限。同样，尽管有研究提示第三个孕期的暴露风险高于第一或第二孕期，但大多数研究未报告妊娠期对乙酰氨基酚暴露的具体时机。此外，长期使用对乙酰氨基酚的女性可能有更严重的母体合并症，这本身可能增加子代神经发育障碍风险。总体而言，支持剂量-反应关系的证据仍有限，因其仅基于少数研究的汇总数据。需要进一步流行病学研究以更好表征妊娠时机、剂量、持续时间、用药指征及伴随的产前和产后用药暴露的影响。
近期已证实，产前对乙酰氨基酚使用与神经发育障碍之间的关联可能部分由暴露评估方法（如单用对乙酰氨基酚与联合其他药物）以及用于定义结局的诊断标准所决定。处方注册联合助产士系统访谈可能是一种可靠的暴露确认策略；相比之下，其他作者使用自填问卷或生物学参数（如脐带血、胎粪或母体血浆中对乙酰氨基酚及其代谢物浓度）定义暴露，这些参数的有效性尚不确定。神经发育障碍可基于国际疾病分类编码和病案中记录的障碍特异性药物来确定；但研究人员观察到所选原始研究所用诊断工具和标准存在相当大的异质性。
原始观察性研究中最常见的与参与者选择相关的偏倚来源是未测量的家庭混杂。近期在瑞典和日本等不同社会医疗背景下进行的研究中，采用同胞不一致分析最小化共享遗传和环境混杂后，既往报告的产前对乙酰氨基酚暴露与孤独症或ADHD发生之间的关联不再存在。
本研究的局限性很大程度上由所选meta分析及其纳入原始研究中识别出的潜在偏倚所决定。与既往作者一致，研究人员建议检验产前对乙酰氨基酚暴露与神经发育障碍关联的观察性研究纳入正式偏倚分析，尤其是同胞比较设计，并对暴露确认和结局诊断采用严格标准。尽管这些方法可大幅减少偏倚，但并不能完全消除残余混杂的可能性。
另一局限源于评估工具本身。AMSTAR-2和ROBINS-E均固有地涉及一定主观性。AMSTAR-2依赖对关键领域的解释和定性决策规则来确定总体置信度，并受报告质量影响。ROBINS-E要求专家判断相对于理想目标试验评估混杂和残余偏倚，可能增加评估者间变异。然而，本研究中极好的评审者间一致性（κ=0.95）表明两位独立评审者一致地应用了AMSTAR-2和ROBINS-E，降低了主观判断实质性影响评估的可能性。
发表偏倚仅在本伞形综述纳入的其中两项系统综述中予以正式评估。研究人员承认本研究未正式评估发表偏倚。然而，在将分析限制于更高质量综述和更低风险原始研究后效应估计值减弱，提示方法学局限（尤其是残余混杂和暴露错分）对观察到的关联影响可能大于发表偏倚。此外，有观点认为，在未进行前瞻性全面注册的领域中，任何回顾性meta分析都不能被视为无发表偏倚风险。
生物学合理性
总体而言，动物模型研究提示对乙酰氨基酚可能作为内分泌干扰物，干扰对神经、泌尿生殖和生殖发育至关重要的内源性激素活性。尽管已提出多种生物学机制，但现有实验证据尚不足以在人类中确立因果关系。本研究与近期发表的伞形综述的发现一致，强调缺乏支持产前对乙酰氨基酚暴露与神经发育障碍关联的稳健流行病学证据。
临床与公共卫生意义
因此，考虑到未经治疗的发热和疼痛对胎儿及孕妇均已充分记载的不良效应，以及妊娠期缺乏更安全的药物替代选择，对乙酰氨基酚在医学上有指征时仍是一线治疗选择，前提是使用推荐剂量和最短必需疗程。
结论
产前对乙酰氨基酚暴露与孤独症和ADHD风险之间的关联很可能因现有观察性证据固有的方法学局限而被高估。目前，现有流行病学证据并不支持改变既有的处方建议；在权衡风险与获益时，还需考虑妊娠期未治疗的母体发热、疼痛或炎症性疾病的潜在后果。
