维生素D缺乏与子宫肌瘤风险增加相关：一项系统综述与Meta分析

《The Journal of Nutrition》：Vitamin D Deficiency Is Associated with Increased Uterine Fibroid Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

摘要翻译

子宫肌瘤（uterine fibroids）是育龄期女性最常见的良性肿瘤，是子宫切除术（hysterectomy）的首要原因，且对非洲裔美国女性影响尤为严重。本项更新的系统综述（systematic review）对观察性研究开展了一项新的Meta分析（meta-analysis），旨在量化血清维生素D水平与子宫肌瘤在不同研究范围内的关联。此外，研究人员还对临床前及临床研究中维生素D相关因素进行了全面综述，以评估维生素D在治疗与预防中的效用。研究人员检索了Cochrane Library、Embase、PubMed、Scopus和Web of Science自建库至2024年4月的文献。采用Cochrane RoB 2.0和纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale）评估偏倚风险。统计分析使用R软件，采用限制最大似然法（restricted maximum-likelihood，REML）的随机效应模型估计总体效应。共69项研究符合纳入标准，分为临床前研究（n=26）和临床研究（n=43）。一项临床前研究探讨了维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）下调作为发病机制；其他研究报告了维生素D相关多态性与肌瘤风险增加之间的关联。29项临床研究评估了维生素D缺乏症（hypovitaminosis D）与肌瘤患病率的关系；其中26项确认存在关联，3项未发现显著差异。对21项临床研究的分析显示，效应量呈较大负值（平均差 [Mean Difference] = -5.90 ng/mL；I² = 97.4%；p < 0.001），表明肌瘤女性的维生素D水平显著低于对照组。9项临床干预研究显示，补充维生素D可改善肌瘤相关症状，部分研究显示肌瘤体积缩小，另一些研究显示可预防肌瘤进展。这些数据支持维生素D补充在调控子宫肌瘤方面具有良好前景，并强调有必要进一步开展临床研究，评估维生素D作为潜在替代疗法的价值。PROSPERO注册号：CRD420261320154，2026年2月20日。

论文解读

**研究背景与目的**

子宫肌瘤是育龄女性最常见的良性妇科肿瘤，也是子宫切除术的首要病因，美国每年因此进行近20万例手术，按2023年美元计算年经济负担约440亿美元。尽管多数肌瘤可无症状，但约25%–50%的女性出现异常子宫出血、盆腔疼痛与压迫感甚至不孕等症状，严重影响生活质量。目前子宫肌瘤的病因尚未明确，但已知其具有激素依赖性，现有药物和手术干预存在副作用大、复发率高等局限。近年来，维生素D因其在细胞增殖调控、免疫调节及抗纤维化中的作用，被认为是低风险、低成本的潜在二级预防与治疗方案。然而，既往研究结果不一致，尚缺乏统一共识。因此，本研究作为Combs等人系统综述的扩展，旨在通过更新的文献检索和Meta分析，量化血清25-羟基维生素D3（25[OH]D3）水平与子宫肌瘤之间的关联，并系统梳理临床前与临床证据。

**研究内容与核心结论**

研究人员检索了Cochrane Library、Embase、PubMed、Scopus和Web of Science数据库，时间截至2024年4月11日，共纳入69项研究（临床前26项，临床43项）。Meta分析纳入22项研究，共计3636名参与者，结果显示肌瘤患者血清25(OH)D水平显著低于对照组；排除离群值后，21项研究的合并效应量（MD = -5.90 ng/mL）依然显著。临床干预研究显示，9/10项支持补充维生素D可缩小或稳定肌瘤，且联合表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）的治疗策略也展现出良好前景。这些发现为维生素D在肌瘤防治中的潜在价值提供了重要的循证依据。

**主要技术方法**

研究人员遵循Cochrane手册和PRISMA指南，联合医学图书馆员设计检索策略，由两名独立评审员分两轮筛选标题、摘要及全文。质量评估中，观察性研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评定为良好、一般或较差，随机对照试验（RCT）采用Cochrane RoB 2.0工具评定偏倚风险。统计分析使用R软件（版本4.4.0）中的meta和metafor包，以Hedges' g估计标准化均差，采用限制最大似然法（REML）的随机效应模型合并效应量；通过Cochran's Q、I²和τ²评估异质性，采用Egger检验、Begg检验和漏斗图评估发表偏倚，并通过留一法（leave-one-out）进行敏感性分析。样本来源涵盖亚洲（中国、印度、印度尼西亚、巴基斯坦、伊朗、伊拉克）、非洲（尼日利亚、埃及、刚果）、欧洲（意大利、波兰）及美国非洲裔人群。

**研究结果**

**A1. 人子宫肌瘤与维生素D的临床前研究**。18项体外研究探索了维生素D对肌瘤细胞增殖、纤维化、凋亡及DNA修复的作用。新增的Markowska等研究纳入110名波兰女性，通过免疫组化发现肌瘤组织及其周边子宫肌层的维生素D受体（VDR）表达显著低于健康子宫肌层，提示VDR下调可能是肌瘤发病机制之一。

**A2. 维生素D受体基因多态性与子宫肌瘤的临床前研究**。既往GWAS已识别维生素D转运（GC）、胆固醇合成（DHCR7）、羟化酶（CYP2R1和CYP24A1）相关基因多态性。新纳入的Xie等研究（900名中国女性）发现DHCR7 rs1044482 C>T多态性是肌瘤的危险因素，尤其在40岁以上且BMI为18.5–25.0的女性中；Guo等的孟德尔随机化研究利用441,291人的GWAS汇总数据，发现部分与25(OH)D水平相关的SNP与肌瘤风险存在关联。

**A3. 维生素D结合蛋白与肌瘤**。既往研究曾关注维生素D结合蛋白（VDBP）变异，本次更新未发现新的相关研究。

**B1. 低维生素D血症与肌瘤患病率的临床观察性研究**。29项研究共纳入10,693名参与者，其中26项确认肌瘤女性血清维生素D水平显著低于无肌瘤对照组。新纳入的14项研究中，12项支持该关联；来自刚果的Ingala等研究虽发现两组平均维生素D水平无差异，但仍将维生素D缺乏列为风险因素；伊朗的Latifi等研究未发现总维生素D组间差异，但患者组游离维生素D显著降低、VDBP升高。

**B2. 低维生素D血症与肌瘤大小、数量及位置的关系**。12项报告体积数据的研究中，7项发现维生素D水平与肌瘤体积呈负相关（如Sabry、Srivastava、Sarbhai、Al-azzawi、Kumari、Chen、Okoro等）；8项评估数量的研究中，仅Al-azzawi和Ahmad等2项发现负相关；2项评估位置的研究均未发现相关性。

**C1. Meta分析：肌瘤患者与对照组血清25(OH)D水平**。基于22项研究的Meta分析显示，肌瘤患者血清25(OH)D显著低于对照组（MD = -6.61 ng/mL，95%CI：-8.83至-4.39），但异质性极高（I² = 97.5%）。Egger检验提示潜在发表偏倚。排除离群值Shanmugapriya研究后，21项研究的合并效应量为MD = -5.90 ng/mL（95%CI：-7.63至-4.16），I² = 97.4%，结论稳健。

**C2. Meta分析亚组分析**。按洲际分层显示，亚洲14项研究MD = -6.46 ng/mL，非洲5项MD = -5.30 ng/mL，欧洲2项MD = -3.42 ng/mL；各亚组均呈显著负向关联，亚洲差异最大。

**C3. Meta回归分析**。以发表年份为协变量的Meta回归显示，效应量随时间略有减小趋势，但不显著（斜率 = -0.2532，p = 0.3459），提示发表年份不影响结论。

**D1. 维生素D治疗子宫肌瘤的临床干预研究**。共10项研究涉及2460名患者。新增的Ayesha等（111名巴基斯坦女性）给予维生素D联合氨甲环酸和地屈孕酮10个月，肌瘤体积显著缩小（平均减小4.84 cm）；Wang等RCT（64名中国女性）中，每日1600 IU维生素D治疗3个月后，肌瘤直径、弹性应变比显著下降，尿频、痛经和月经过多症状明显改善；Dawood和Sharief（66名伊拉克女性）发现补充维生素D可稳定肌瘤但未显著缩小；Harmon等前瞻性队列（1610名美国非洲裔女性）显示，血清25(OH)D≥20 ng/mL者肌瘤生长速率显著更低。

**D2. EGCG联合维生素D治疗肌瘤的临床干预研究**。意大利的4项研究（Porcaro、Miriello、Grandi、Tinelli等）共232名参与者，采用EGCG、维生素B6和维生素D联合方案，均显示肌瘤体积显著减小；Tinelli等还发现术前干预可缩短腹腔镜肌瘤剔除术的手术时间、减少术中出血。

**D3. 维生素D预防肌瘤的临床干预研究**。仅Vahdat等评估了维生素D对肌瘤的二级预防作用：肌瘤剔除术后每日补充1000 IU维生素D的女性，复发率低于对照组（9.1% vs 18.5%，p = 0.17），复发性肌瘤直径也显著更小（13.5 vs 21.2 mm，p < 0.001）。

**讨论与结论**

讨论部分指出，本Meta分析确认了肌瘤患者血清维生素D水平显著降低，且该关联在排除离群值后依然存在。高度异质性可能源于人群年龄、BMI、日照暴露、维生素D检测方法等因素未被分层控制；Egger检验提示存在发表偏倚，但trim-and-fill校正后结论依然稳健。大多数支持关联的观察性研究采用超声确诊肌瘤，可靠性较高。临床干预证据中，90%的研究显示维生素D可缩小或稳定肌瘤，联合EGCG方案也显示出良好的疗效；同时，一项RCT报告补充维生素D改善了肌瘤相关症状。研究人员建议临床指南应考虑现有证据，鼓励肌瘤患者或高风险女性定期筛查维生素D水平并及时补充，同时强调未来需开展更多国际代表性人群的RCT，以确认维生素D在肌瘤治疗和预防中的真正疗效。

研究结论可翻译为：对21项研究的Meta分析显示，效应量呈较大负值，表明肌瘤女性的维生素D水平显著低于健康对照。尽管研究间存在显著异质性，结果仍具显著性。系统综述进一步证实了这一关联，证据一致支持二者相关。此外，临床研究证据表明，维生素D补充可改善肌瘤相关症状，并可能在缩小肌瘤体积或阻止现有肌瘤进一步进展方面发挥作用。未来研究应纳入更具国际代表性的人群，并聚焦于维生素D在肌瘤预防中的作用。