《European Journal of Pediatrics》：A survey on the institutional practices of the use of isavuconazole in onco-hematological children, on behalf of the Infectious Working Group of AIEOP
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艾沙康唑（isavuconazole）是一种广谱抗真菌药物，已被批准用于成人及近期获批用于1岁及以上儿科患者的侵袭性真菌感染（invasive fungal infections, IFIs）治疗。其在儿科领域的应用仍有限，但现有数据表明其安全性和有效性总体良
艾沙康唑（isavuconazole）是一种广谱抗真菌药物，已被批准用于成人及近期获批用于1岁及以上儿科患者的侵袭性真菌感染（invasive fungal infections, IFIs）治疗。其在儿科领域的应用仍有限，但现有数据表明其安全性和有效性总体良好。本调查描述了意大利儿科血液肿瘤协会（Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology, AIEOP）各中心艾沙康唑的机构应用实践。一项由感染工作组科学委员会批准的25项网络问卷于2024年12月至2025年1月期间分发至AIEOP各中心。调查涵盖适应证（预防与治疗）、剂型与剂量、治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）、药物相互作用及不良事件管理。在22/49（45%）家应答中心中，艾沙康唑以胶囊剂型供应于20/22（91%）家中心，以静脉制剂供应于17/22（77%）家中心。一级预防在2/22（9%）家中心中报告，而二级预防在12/22（55%）家中心中报告，涉及诊断为可能（10/22，45%）或很可能（12/22，55%）IFIs的患者。在曲霉属（Aspergillus spp.）感染病例中，4/22（18%）家中心考虑将艾沙康唑作为一线治疗，14/22（64%）作为挽救治疗，5/22（23%）作为联合治疗。在毛霉病病例中，4/22（18%）考虑将其作为一线治疗，9/22（41%）作为挽救治疗，5/22（23%）作为联合治疗。TDM被普遍采用但各中心间存在差异：7/22（32%）在5至7天之间进行TDM，4/22（18%）仅在负荷剂量后进行，5/22（23%）不进行TDM。
结论：本研究结果显示，艾沙康唑在AIEOP各中心存在广泛但标签外且异质性的应用。这种差异性表明需要更标准化的适应证、剂量和监测策略。
一、研究背景与意义
侵袭性真菌感染（invasive fungal infections, IFIs）是免疫功能低下的儿科患者，尤其是血液系统恶性肿瘤、接受造血细胞移植（hematopoietic cell transplantation, HCT）或接受强化免疫抑制治疗患者中发病率和死亡率的重要来源。儿童IFIs的管理面临独特挑战，原因在于发育相关的药代动力学特征、治疗选择有限以及缺乏强有力的儿科特异性数据。三唑类药物已成为抗真菌治疗的基石，尽管存在药物相互作用风险，但总体耐受性良好。
艾沙康唑作为一种广谱三唑类药物，在成人IFIs治疗中已证实有效且安全性良好。其每日一次给药、通过水溶性前体药物艾沙康唑硫酸酯（isavuconazonium sulfate）实现静脉和口服双剂型、以及可预测的药代动力学特征，使其成为儿科患者的理想选择。与其他抗霉菌唑类药物相比，艾沙康唑在儿科人群中表现出更可预测的TDM特征、比泊沙康唑更少的药物相互作用、比伏立康唑更少的不良事件。然而，艾沙康唑在儿科领域的应用经验仍有限，现有知识多来自成人研究和少量儿科观察性研究。艾沙康唑在欧洲已获批用于1岁以上患者治疗毛霉目（Mucorales）和曲霉（Aspergillus）感染，但在剂量、治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）和安全性方面仍存在诸多问题，亟需实践规范化和进一步研究。本调查旨在明确意大利儿科血液肿瘤协会（AIEOP）各中心艾沙康唑的应用现状，填补该领域系统性描述的空白。
二、研究设计与方法
研究人员开展了一项全国性横断面调查。调查对象为AIEOP感染工作组（IDWG）下属49家中心。研究团队由儿科血液肿瘤学家、感染病专家和儿科移植专家组成科学委员会，设计了一份25项网络问卷。问卷以欧洲白血病感染会议（ECIL）第8版推荐为依据制定，并在两家试点医院进行了可用性测试。问卷于2024年12月16日至2025年1月30日期间通过REDcap?安全在线平台发送至所有AIEOP中心，由各中心IDWG-AIEOP指定代表（通常为负责儿科血液肿瘤或移植单元感染病管理的医师）填写。所有问题均为必答题，数据经一致性核查后采用描述性统计进行分析，医院数据匿名化处理。最终应答率为22/49（45%），覆盖意大利20个行政大区中的13个，其中12家为II级医院、10家为III级儿科医院，41%（9/22）获儿科移植资质认证。
三、研究结果
剂型与剂量： 所有22家应答中心均可获得艾沙康唑，其中胶囊剂型在20/22（91%）家中心可用，静脉制剂在17/22（77%）家中心可用。剂量方案存在差异：14/22（64%）家中心采用首2天5.4 mg/kg每日三次、随后每日一次的方案；2/22（9%）家中心采用10 mg/kg每日三次并依据TDM调整；6/22（27%）家中心采用个体化给药方案。
治疗应用： 5/22（23%）家中心报告在既往IFI病例中使用艾沙康唑。临床医生倾向于在可能或很可能IFI病例中处方艾沙康唑，无论有无IFI病史。在侵袭性曲霉病治疗中，4/22（18%）家中心将其用于一线治疗，14/22（64%）用于挽救治疗，5/22（23%）用于联合治疗。在毛霉病治疗中，4/22（18%）用于一线治疗，9/22（41%）用于挽救治疗，5/22（23%）用于联合治疗。
预防应用： 仅2/22（9%）家中心使用艾沙康唑进行一级预防，其中仅1/22（5%）用于急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）患者。在9家开展异基因HCT的中心中，仅2家将其用于一级预防。无中心将其用于急性淋巴细胞白血病（ALL）、再生障碍性贫血或其他血液病。二级预防使用更为普遍，12/22（55%）家中心在既往可能（10/22，45%）或很可能（12/22，55%）IFI患者中使用。
TDM与相互作用： 初次TDM评估时机各异：7/22（32%）在5至7天进行，2/22（9%）在7天后进行，4/22（18%）在负荷剂量（48小时）后进行，5/22（23%）完全不进行TDM。随访TDM频率方面，4/22（18%）每两周一次，2/22（9%）每周一次，1/22（5%）每月一次，1家中心仅在负荷剂量后检测一次。不良事件管理方面，9/22（41%）家中心停用艾沙康唑并换用替代抗真菌药，7/22（32%）家中心在获取TDM结果后减量并继续治疗。
四、讨论与结论
本调查显示艾沙康唑在各中心广泛可及但使用高度异质。其主要用途为侵袭性曲霉病的挽救治疗（14/22，64%），一线治疗使用有限，反映其儿科获批时间较短。在毛霉病中的应用更为广泛，涵盖一线、挽救和联合治疗，与成人实践一致。儿科治疗证据仍限于小规模队列，多中心系列研究显示总体缓解率约70%。一级预防使用较少，可能与年幼儿童口服依从性差及化疗后黏膜炎或肠炎有关；二级预防使用更为常见。儿科TDM需求仍不明确，成人试验报告血清浓度通常在1–7 mg/L范围，TDM价值仍有争议。剂量策略和药物定位的显著异质性可能反映儿科特异性剂量指南的缺乏以及获批时间较短，各中心只能外推成人方案或依赖机构经验。药物可及性、成本、报销政策、毒性熟悉度及避免唑类交叉耐药等因素均可能影响药物选择。艾沙康唑更优的药物相互作用特征和简便的口服-静脉转换使其在强化免疫抑制或化疗患者中具有优势，但其他中心可能因儿科经验丰富而倾向选择泊沙康唑或伏立康唑作为一线药物。中心规模、移植量和TDM可及性等机构特征也可能导致实践差异。
研究结论：艾沙康唑在AIEOP各中心存在广泛但标签外且异质性的应用，主要作为二级预防和挽救治疗，TDM实践不一致。这种变异性表明需要更标准化的适应证、剂量和监测策略。儿科特异性给药指南的缺乏和监管获批的近期性是造成异质性的主要原因。艾沙康唑良好的耐受性和药物相互作用特征及双剂型可及性使其成为儿科场景中的实用选择，但最佳临床定位、儿科适应证局限和TDM潜在需求等问题仍需关注。未来需开展前瞻性儿科研究和制定共识指南，以细化适应证、明确暴露目标并统一监测方法，正在进行的临床试验（NCT06440915）有望提供更多信息。
