《Sleep and Breathing》：The impact of obstructive sleep apnea on skin wound healing – from preclinical perspective to clinical evidence: A narrative review
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目的：充分的组织氧合对于有效的皮肤伤口愈合至关重要。低氧会导致愈合受损和慢性伤口形成。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）影响全球近十亿成年人，且高达80%的病例未被诊断。OSA引起间歇性低氧（IH），表现为睡眠期间血氧饱和度下降与再氧合的重复循环。由IH激活的分子通
目的：充分的组织氧合对于有效的皮肤伤口愈合至关重要。低氧会导致愈合受损和慢性伤口形成。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）影响全球近十亿成年人，且高达80%的病例未被诊断。OSA引起间歇性低氧（IH），表现为睡眠期间血氧饱和度下降与再氧合的重复循环。由IH激活的分子通路与急性和慢性低氧所诱导的通路不同。研究人员提出，OSA可能通过两种方式导致伤口愈合受损：间接地，通过促进糖尿病、高血压和肥胖等合并症；直接地，通过IH及其在细胞和组织水平上的效应。
方法：检索了PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science截至2026年8月发表的关于OSA、IH和伤口愈合的临床前及临床研究。
结果：据研究人员所知，这是首篇整合了该主题下细胞机制、临床前证据和临床数据的综述。研究人员描述了可能由IH驱动而导致伤口愈合受损的机制，包括抗氧化能力降低、持续性炎症、交感神经激活和内皮功能障碍。临床前证据有限，主要来自体外划痕实验，表明IH会延迟伤口闭合、下调HIF-2α和VEGF，并使巨噬细胞向促炎表型转化。临床数据同样有限且异质性高。在糖尿病足溃疡患者中，高OSA风险使愈合不良的风险增加了一倍。仅在小型病例系列中报道了持续气道正压通气（CPAP）治疗后溃疡愈合得到改善。
结论：鉴于OSA的高患病率和低诊断率，它可能是伤口愈合受损中被忽视但潜在可改变的因素。
引言
皮肤伤口愈合是一个紧密协调的过程，包含止血、炎症、增殖和重塑四个重叠阶段。每个阶段都依赖于充足的组织灌注、足够的氧气和营养物质输送，以及免疫细胞、成纤维细胞和角质形成细胞之间的调节性相互作用。许多临床状况会增加伤口愈合受损和慢性伤口形成的风险，包括糖尿病、高血压、慢性肾病、充血性心力衰竭、外周动脉疾病、免疫功能低下状态、吸烟、饮酒、肥胖、恶病质和营养不良。充足的氧气供应对于有效的伤口修复至关重要。氧气调节愈合所有阶段的关键过程，包括中性粒细胞和巨噬细胞活性、氧化应激、成纤维细胞增殖、再上皮化、胶原合成和血管生成。因此，目前关于慢性伤口生物学的研究强调，低氧是导致伤口愈合受损的直接机制因素。OSA是全球最常见的慢性疾病之一，约9.36亿成年人患有轻度至重度OSA。尽管规模如此之大，但高达80%的中重度OSA患者仍未得到诊断。OSA的特征是睡眠期间上呼吸道反复阻塞，导致间歇性低氧血症和睡眠碎片化。OSA也是心脏代谢疾病（如2型糖尿病和高血压）以及肥胖的既定危险因素，而这些疾病本身都会独立地损害伤口愈合。因此，OSA可能通过促进心脏代谢合并症间接地，以及通过低氧驱动的机制直接地导致伤口修复受损。
方法：文献检索
本文作为叙述性综述，未遵循PRISMA方法学。检索了PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science（截至2026年5月，并于2026年8月更新）。此外还使用了Google Scholar，并筛查了相关文章的参考文献列表。检索词结合了睡眠呼吸障碍相关术语和组织修复相关术语。纳入了报告伤口愈合、伤口并发症或伤口相关结局的任何设计的临床前研究和临床研究，以及用于机制背景的综述。非英语出版物和无全文的会议摘要被排除在外。
低氧对皮肤伤口愈合的影响
在伤口愈合过程中，由于强烈的代谢活动，细胞耗氧量显著增加。这种高消耗加上局部血液供应的暂时中断，即使在生理条件下也会导致氧气供应减少。因此，在愈合早期，伤口微环境变得低氧。在急性伤口中，这种暂时性低氧会诱导活性氧（ROS）的形成，并触发低氧反应信号通路的激活，包括稳定低氧诱导因子-1（HIF-1）。同时，生长因子上调，促进血管生成、细胞增殖和组织再生。然而，在病理状态下，这一过程会被破坏，导致愈合受损和慢性伤口形成。OSA相关的低氧对伤口愈合的影响需要不同的研究方法。OSA导致的间歇性低氧（IH）会激活与急性和慢性低氧诱导的通路截然不同的分子通路。在慢性低氧下，HIF-1α蛋白通过抑制脯氨酰羟化酶介导的降解而稳定。相比之下，IH通过独特的ROS依赖性信号通路激活HIF-1α，并增加HIF-1α mRNA的表达。一个关键区别在于HIF-2α，它调节抗氧化酶的表达。与慢性低氧不同，IH会促进HIF-2α降解，从而降低SOD2转录并损害细胞的抗氧化能力。此外，IH通过ROS依赖途径强效激活核因子κB（NF-κB），可能导致炎症持续存在。
血管生成受损
血管生成对于恢复伤口床的灌注和氧气输送至关重要。短暂的急性低氧激活HIF-1信号并诱导VEGF等血管生成介质的表达，导致内皮细胞迁移和新血管形成增加。在OSA的IH条件下，HIF-1α可能被激活，VEGF表达可能在转录水平上调。然而，其对伤口血管生成的后果尚不明确。暴露于IH的内皮细胞显示促炎通路激活，表明IH诱导的血管损伤主要由炎症驱动。此外，IH会降低一氧化氮（NO）的生物利用度，损害内皮功能和血管舒张，并促进高凝状态。低氧还会破坏血管生成与细胞外基质（ECM）形成之间的协调相互作用，进一步限制有效的血管向内生长，导致伤口愈合延迟。
交感神经系统激活与外周灌注
OSA中的IH会触发颈动脉体化学感受器的反复激活，导致交感神经系统输出持续增强。升高的交感神经张力提高了循环儿茶酚胺水平，促进外周血管收缩，并降低NO生物利用度。这些效应对伤口愈合有直接影响。外周血管收缩减少了微血管灌注，限制了向伤口的氧气输送。这在远端下肢尤其重要，因为糖尿病患者或外周动脉疾病患者的血管已经受损。此外，IH和交感神经激活也促进了OSA中的血小板聚集和高凝状态。这些血流动力学效应共同构成了OSA可能损害伤口愈合的一种机制。
炎症与免疫功能障碍
低氧显著影响伤口愈合的炎症阶段。充足的氧气对于中性粒细胞的有效抗菌活性和适当的巨噬细胞功能是必需的。在低氧条件下，中性粒细胞的氧化爆发受损，导致病原体清除能力下降和炎症延长。此外，IH破坏了巨噬细胞的极化，延迟了从促炎M1表型向抗炎M2表型的转变，导致TNF-α和IL-1β等炎症介质表达延长和增加。此外，IH激活循环单核细胞、白细胞和内皮细胞中的NF-κB通路，升高血浆中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和C反应蛋白的浓度。由此产生的全身性炎症状态可能促使伤口部位的免疫细胞持续处于促炎激活状态，进一步延长炎症期并损害伤口愈合。
氧化应激与代谢失调
氧化应激是伤口愈合过程中低氧的一个关键后果。如上所述，IH导致过量的ROS积累，对细胞结构、ECM成分和DNA造成氧化损伤。在OSA中，每次低氧和再氧合循环都会产生ROS。其主要来源包括线粒体功能障碍、NADPH氧化酶的激活以及一氧化氮合酶（NOS）的失调。IH诱导的HIF-2α降解降低了SOD2的表达，从而削弱了ROS的中和作用并放大了氧化损伤。与此同时，组织氧合受损破坏了线粒体的氧化磷酸化，从而减少了ATP的产生。这种能量缺乏损害了ATP依赖的细胞过程，包括细胞增殖、迁移和生物合成活动。
细胞外基质形成与成纤维细胞功能障碍
成纤维细胞的增殖、迁移和ECM沉积是高度依赖氧气的过程。充足的氧气是成纤维细胞介导的胶原合成所必需的。低氧对成纤维细胞活性的影响具有时间和背景依赖性。短期低氧可能短暂地上调胶原合成并刺激成纤维细胞活性。然而，长期缺氧会损害胶原成熟，减少ECM沉积，并降低肉芽组织的拉伸强度。在IH的情况下，HIF-2α的选择性丧失和随之而来的SOD2减少可能使成纤维细胞面临增加的氧化应激。ROS诱导的对ECM成分（包括胶原和蛋白聚糖）的损伤可能进一步损害结构的完整性。此外，NF-κB驱动的基质金属蛋白酶（MMP）上调可能加速ECM降解。
临床前研究
直接检验OSA对伤口愈合影响的临床前研究仍然有限。大多数可用数据来自可控低氧的实验模型。一项体外研究表明，IH显著延迟了HaCaT细胞的划痕闭合。在内皮细胞研究中，IH对划痕闭合的影响取决于低氧的深度和频率。关键的动物研究表明，暴露于严重IH的小鼠表现出伤口闭合延迟，伤口组织中HIF-2α、VEGF和M2巨噬细胞标志物表达降低，并促进促炎性M1巨噬细胞。总体而言，现有临床前研究表明IH通常会损害体内和体外的伤口愈合。
临床研究
将OSA与伤口愈合受损联系起来的临床证据有限且异质性高。在术后伤口方面，一些研究表明OSA患者发生手术部位感染和伤口并发症的风险更高，但另一些研究未发现关联。在慢性伤口方面，多项研究发现OSA风险与糖尿病足溃疡愈合不良之间存在关联。一项研究显示，高OSA风险组的愈合不良发生率显著高于低风险组。另有研究表明，经多导睡眠监测确诊的OSA患者的皮肤移植失败率更高。此外，有小病例系列报告称，在开始CPAP治疗后，溃疡愈合得到改善。然而，这些研究的局限性包括样本量小、回顾性设计、OSA诊断方法不一致以及伤口愈合评估缺乏标准化。
现有研究的局限性
临床前证据的主要局限在于只有一项体内研究直接检验了IH对小鼠皮肤伤口愈合的影响，其余研究基于细胞培养模型。IH方案缺乏标准化，且未纳入OSA的其他特征。临床证据主要基于回顾性队列研究，多数依赖筛查问卷而非客观睡眠测试。研究涵盖了异质性强的伤口类型，且缺乏标准化的伤口愈合结局评估方法。睡眠碎片化是OSA的一个定义性特征，但在IH模型中未被复制，在临床研究中也鲜有报告。
结论与未来方向
OSA可能是一个被低估且潜在可改变的导致伤口愈合延迟的因素。鉴于OSA的高患病率和经常漏诊的情况，应考虑对慢性伤口患者进行OSA筛查。未来的研究应关注三个方面：设计良好的临床前体内研究、使用PSG确认OSA诊断的前瞻性临床研究，以及评估CPAP治疗能否改善伤口愈合的随机试验。
