《iMetaMed》：Safety of Prenatal Anti-Infective Use and Offspring Outcomes: A Panoramic Assessment by Indication, Drug Class, and Exposure Characteristics
编辑推荐：
确保孕期抗感染药物安全有效使用是全球优先事项，然而现有证据在异质性临床背景和研究设计之间仍呈碎片化状态。研究人员因此对孕期抗感染药物暴露安全性进行了全面评估，以强化更安全用药的证据基础。研究人员检索了六个数据库，纳入评估人类孕期抗感染药物暴露并报告新生儿结局或
确保孕期抗感染药物安全有效使用是全球优先事项，然而现有证据在异质性临床背景和研究设计之间仍呈碎片化状态。研究人员因此对孕期抗感染药物暴露安全性进行了全面评估，以强化更安全用药的证据基础。研究人员检索了六个数据库，纳入评估人类孕期抗感染药物暴露并报告新生儿结局或后代长期结局的Meta分析。通过引文矩阵量化重叠原始研究，优先纳入最新且最全面的分析。共纳入138项证据合成，包含1298项非重叠Meta分析，覆盖127种药物暴露和109项后代结局。160项Meta分析中识别出有害关联，其中51项归类为风险增加，109项归类为疑似风险增加。至少低确定性证据支持的风险增加见于多种常用药物，包括大环内酯类（macrolides）、甲硝唑（metronidazole）、四环素类（tetracyclines）、磺胺类（sulfonamides）、氟康唑（fluconazole）、含蛋白酶抑制剂（protease inhibitor）及含齐多夫定（zidovudine）的抗逆转录病毒方案、奎宁（quinine）和氯喹（chloroquine）。值得注意的是，43%涉及暴露的药物属于FDA妊娠期B类（FDA pregnancy category B）药物。本全景评估厘清了现有证据相对稳健与尚不确定之处，并识别出需要高度关注的药物类别。未来研究应优先开展针对特定适应症、严格对照的研究，以更好地区分药物相关风险与潜在母体感染本身所致风险。
论文主体内容总结
1 引言
孕期用药安全是全球健康优先事项，也是母婴健康的核心基础。感染在妊娠期常见，并通过早产、流产和死产等并发症造成大量可预防的发病率和死亡率。抗感染药物（包括抗菌药、抗病毒药和抗寄生虫药）因此被广泛处方，全球高达40%的孕妇至少暴露于一种此类药物。尽管这些治疗通常必不可少，但许多药物可穿过胎盘并可能影响胎儿发育，引发对潜在致畸、代谢和神经发育风险的长期关注。尽管历经数十年研究，孕期抗感染药物安全性仍认识不足。机制和临床前研究提示多类药物存在潜在危害，但这些发现往往难以直接转化至人类。临床证据亦受限：孕妇因伦理和监管原因常被排除在随机试验之外，临床医生严重依赖观察性研究，此类研究固有地易受混杂影响，尤其是适应症偏倚。为应对这些挑战，越来越多的证据合成研究考察了孕期抗感染药物暴露的安全性，但现有合成研究在范围、方法严谨性、暴露定义、对照选择和结局评估方面差异很大，且多基于重叠的原始研究，导致结论碎片化、重复且偶有矛盾。因此，亟需对现有证据进行更高层面的全景评估，以整合药物类别、适应症和暴露特征，识别一致性安全信号，并系统评估方法学质量和证据确定性。
2 方法
本研究遵循系统评价再评价优先报告条目（PRIOR）指南进行，方案已在PROSPERO前瞻性注册（CRD42024577013）并公开发表。研究人员系统检索了PubMed、Embase、Scopus、Web of Science、Cochrane Library和Epistemonikos六个数据库，检索时间从建库至2024年6月22日，并于2025年4月15日更新检索。纳入标准为评估孕期抗感染药物（抗菌、抗病毒和抗寄生虫药物）暴露与不良后代结局关联的系统评价伴Meta分析（SR-MAs）。合格药物定义为属于解剖治疗化学分类系统（ATC）代码J01–J06和P01–P02范围内的药物，或列入WHO基本药物标准清单（第23版，2023年）的药物。排除仅关注疫苗、母体感染垂直传播结局以及产时抗生素预防的研究。
在数据提取和重叠证据管理方面，研究人员提取了综述目标、检索策略、PECO范围、偏倚风险评估和资助来源等定性信息，并在Meta分析层面收集定量数据。为管理冗余并确保综合反映最新且重叠最小的证据，研究人员开发了基于R语言的自动化算法生成引文矩阵，计算配对校正覆盖面积（CCA）值。根据CCA结果，保留符合以下条件的Meta分析：无重叠、重叠最小（尤其2000年后发表的研究）、虽有显著重叠但为最新分析、或虽较旧但无当代替代方案。最终在83个PECO聚类中排除99项冗余Meta分析，保留1298项非重叠Meta分析纳入定量综合。
方法学质量采用AMSTAR 2工具评估，涵盖16个领域并评定总体置信度为高、中、低或极低。按照AMSTAR-2指南允许根据研究目标进行调整的规定，条目7（排除研究理由）和条目13（解释结果时考虑偏倚风险）被重新归类为非关键条目。每项Meta分析的证据确定性采用推荐分级评估、制定与评价（GRADE）方法评估，考虑五个降级因素和两个升级因素。
在数据综合与分析方面，研究人员进行了叙述性综合，并标准化所有提取的合并估计值和PECO组成部分。效应量在必要时转换为共同度量（RR或OR）。Meta分析关联根据统计显著性和GRADE确定性分为四类风险组：风险增加、疑似风险增加、风险降低或风险不确定。每种抗感染药物暴露根据观察到的最高关注水平分配总体风险类别。对于具有至少两项合格Meta分析且至少一项分类为风险增加、疑似风险增加或风险降低的暴露-结局对，在七个领域探索异质性来源：人群或适应症、暴露时机、剂量、给药途径、单药与联合治疗、对照设计和原始研究设计。
3 结果
3.1 研究选择
通过数据库检索共识别19,837条独特记录，其中442篇全文文章接受资格评估。总体而言，138项系统评价伴Meta分析符合纳入标准。在考虑Meta分析层面的重叠证据后，排除99项冗余Meta分析，最终纳入1298项非重叠Meta分析进行定量综合。
3.2 纳入综述的特征和方法学质量
在138项纳入的SR-MAs中，64项（46%）涉及细菌或真菌感染，主要评估抗菌药物；26项（36%）关注病毒感染，主要为HIV抗逆转录病毒药物；8项（6%）考察寄生虫感染，主要为抗疟药物。方法学质量普遍较低：根据AMSTAR 2标准，1项（0.7%）综述评为高质量，9项（6.5%）为中等质量，61项（44.2%）为低质量，67项（48.6%）为极低质量。
3.3 纳入Meta分析的特征
在1298项Meta分析中，1174项（90%）通过比较暴露组与明确对照组评估孕期抗感染药物暴露风险，其中488项使用空白或安慰剂对照，20项使用加用活性对照，361项使用活性对照，305项使用非目标暴露对照。其余124项（10%）比较同一药物的不同暴露特征，包括暴露时机、剂量或给药途径。这些分析共考察了126种抗感染药物暴露和109项后代结局。大多数Meta分析在具有明确临床适应症的人群中进行（928项，71%）。多数仅综合观察性研究（789项，61%），378项（29%）仅纳入随机对照试验（RCTs）。
3.4 细菌和真菌感染药物的证据
共536项Meta分析来自64项综述，评估细菌和真菌感染药物的孕期暴露。其中86项Meta分析报告抗菌药物暴露与不良后代结局风险增加或疑似增加相关，25项报告风险降低。基于仅含RCTs的Meta分析，针对胎膜完整早产临产女性的预防性抗生素显示新生儿死亡风险增加（OR 1.57），β-内酰胺类和大环内酯类亦显示类似升高。相比之下，阿奇霉素预防与低出生体重（LBW）风险降低相关。对于阴道分泌物相关疾病，在有早产史的女性中，孕中期甲硝唑增加早产风险（RR 1.67）；阴道毛滴虫病的抗生素治疗增加LBW和早产风险。相反，对于细菌性阴道病，甲硝唑或克林霉素降低流产和早产风险。基于观察性研究的Meta分析使用活性对照提示，大环内酯类抗生素与多种不良结局相关，包括孕早期暴露与胃肠道畸形、流产、大环内酯类与哮喘或喘息、孕早期甲硝唑与重大先天畸形、脑积水和流产、四环素类和磺胺类与流产、孕早期氟康唑与总体出生缺陷、泌尿生殖系统畸形和肌肉骨骼畸形。其他β-内酰胺类、克林霉素、氟喹诺酮类、其他抗真菌药物和抗结核药物未发现显著关联。
3.5 病毒感染药物的证据
共468项Meta分析来自42项综述，评估病毒感染药物的孕期暴露，其中333项聚焦HIV治疗或预防。66项报告抗逆转录病毒治疗（ART）相关风险增加或疑似增加，9项报告风险降低。在ART方案复杂性方面，两项RCT Meta分析报告高效抗逆转录病毒治疗（HAART）与单药ART相比，LBW和早产风险更高，观察性研究结果一致。与齐多夫定（ZDV）单药、双药ART或非HAART方案相比，HAART——无论基于蛋白酶抑制剂（PI）还是非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）——与这些结局风险升高相关。在ART药物类别方面，PI是最常评估的类别。两项RCT Meta分析显示PI与NRTIs相比，LBW和早产风险更高。观察性证据提示基于PI的HAART、cART或三联ART方案与非PI方案相比，可能与早产、小于胎龄儿（SGA）和重度SGA风险升高相关。洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）与奈非那韦（NFV）和依非韦伦（EFV）方案相比，早产和SGA风险更高。较新分析报告ZDV暴露与死产、新生儿死亡、SGA、重度早产和重度SGA风险升高相关。多替拉韦（DTG）暴露与神经管缺陷潜在增加相关，但受样本量小限制。替诺福韦（TDF）相关信号在不同分析中结果不一。ART启动时机方面，孕前启动ART与孕期启动相比，早产、重度早产和SGA风险持续升高。在非HIV感染中，109项Meta分析评估HBV抗病毒药物，3项评估SARS-CoV-2，15项评估流感，均未显示显著关联。
3.6 寄生虫感染药物的证据
共170项Meta分析来自14项综述，评估寄生虫感染药物，其中159项聚焦疟疾化学预防或治疗。8项Meta分析报告风险增加或疑似增加，7项报告风险降低。对于疟疾化学预防，基于RCT的Meta分析显示包括磺胺多辛-乙胺嘧啶（SP）在内的抗疟药物降低了围产期死亡率、流产和LBW风险，而氯喹与SP相比增加了LBW风险（RR 1.54）。甲氟喹和二氢青蒿素-哌喹（DP）未发现显著关联。对于孕期疟疾治疗，观察性证据显示孕早期非青蒿素类疗法（non-ABTs）与未暴露抗疟药物相比，胎儿丢失和出生缺陷风险增加，而青蒿素类（ABTs）或青蒿素联合疗法（ACTs）与非ABTs相比风险较低。奎宁及含奎宁方案与蒿甲醚-苯芴醇和ACTs相比，死产和胎儿丢失或出生缺陷风险更高。评估阿苯达唑、甲苯达唑和伊维菌素的Meta分析未报告显著关联。
3.7 抗感染药物暴露总结
总体而言，20种特定抗感染药物暴露与后代不良结局风险升高相关，包括8种抗菌药（如大环内酯类、甲硝唑、复方新诺明和氟康唑）、8种抗逆转录病毒药物（如HAART、基于PI的ART和ZDV）和4种抗寄生虫药（如氯喹和含奎宁疗法）。另有17种暴露归类为疑似风险增加，15种为风险降低，70种为风险不确定。与FDA既往妊娠期字母分类交叉对照时，45%归类为风险增加的暴露和41%归类为疑似风险增加的暴露涉及B类药物——即动物数据令人放心或不确定但人类证据不足的药物。在C类药物中——即动物研究显示有害证据但人类数据有限的药物——38%与风险增加相关，32%与疑似风险增加相关。
3.8 不一致证据分析
26种特定暴露涉及41个暴露-结局对由多项Meta分析评估且结果不一致。13种暴露（包括β-内酰胺类、大环内酯类、克拉霉素、甲硝唑、磺胺类、喹诺酮类、氟康唑、PI、ZDV和TDF）同时显示有害和不确定关联，主要由对照设计、暴露时机和剂量差异驱动。
4 讨论
4.1 主要发现
本全景评估整合了来自138项系统评价的1298项非重叠Meta分析，提供了迄今为止关于孕期抗感染药物暴露与不良后代结局证据的最全面综合。在抗菌、抗病毒和抗寄生虫药物类别中，160项Meta分析报告了统计学显著的有害关联，至少低确定性证据支持20种特定暴露的风险升高。
4.2 与其他研究比较及知识空白
在抗菌药物中，出现了若干一致的风险模式。胎膜完整早产临产的预防性抗生素增加了新生儿死亡率，强化了反对其使用的建议。甲硝唑、四环素类、磺胺类和氟康唑的危害信号得到剂量-反应梯度、暴露时机模式和生物学合理性的支持。相反，用于明确适应症的抗生素——包括HIV孕妇的结核病预防、梅毒治疗和无症状菌尿——未显示有害效应，部分情况下还降低了母体或新生儿并发症。大环内酯类说明了研究设计如何强烈影响结论。主要依赖活性对照的综述报告了流产或口面部缺陷风险升高，而以空白对照观察性研究为主的综述则产生异质性且常不显著的结果。喹诺酮类证据基本为阴性但置信区间较宽。在抗病毒药物中，有害关联主要与HIV的ART方案相关。方案复杂性增加和孕前启动与早产、LBW和SGA风险升高相关。PI尤其是LPV/r反复与这些结局相关。相比之下，TDF总体显示良好安全性特征。抗寄生虫药物发现大体支持现有全球疟疾指南。含奎宁疗法与青蒿素联合疗法或蒿甲醚-苯芴醇相比，死产和胎儿丢失风险更高，强化了WHO建议。若干涉及药物历史上属于FDA妊娠期B类，凸显了传统字母分类系统的局限性。此类分类可能将不断演变的证据过度简化为令人放心的标签，未能充分反映不确定性和情境特定风险。
4.3 优势与局限性
本研究的优势包括：提供跨药物类别、具体药物、暴露时机、剂量、给药途径、临床适应症和广泛后代结局谱系的全景评估；开发了新型基于PECO的去重叠算法，系统识别和解决重叠原始研究问题；明确区分适应症偏倚，通过分别分析RCT证据、适应症特异性比较和活性对照观察性研究，提供关于哪些关联更可能归因于药物效应而非潜在母体感染的更清晰认识。局限性方面，综合依赖于已发表的系统评价伴Meta分析而非原始研究，暴露时机、剂量和适应症的报告常不完整；观察性研究常缺乏对混杂因素的综合调整；残余混杂仍可能存在；且研究聚焦潜在危害而非正式获益-风险权衡，将非显著或极低确定性关联归类为"风险不确定"可能对某些药物夸大关注。
5 结论
本全景证据评估强调了孕期抗感染药物谨慎、适应症特异性处方的重要性。至少低确定性证据提示，若干常用药物——包括大环内酯类、甲硝唑、氟康唑、基于PI的ART、奎宁和氯喹——可能相对于无暴露或更安全替代方案增加不良后代结局风险。区分药物效应与感染效应需要严格对照的RCTs、设计良好的观察性研究以及纳入适应症特异性对照的未来Meta分析。进一步基于人群和机制研究对于阐明长期神经发育和免疫结局并支持知情、平衡的临床决策至关重要。
