慢性淋巴细胞白血病BTK/BCL2抑制剂耐药的异质性基因组图谱：克隆动力学与解剖室演变分析

《Blood Cancer Journal》：The mutational landscape of resistance to BTK and BCL2 inhibitors in CLL: a real-world multicentric study

　　摘要CLL中对BTK和BCL2抑制剂的耐药机制仍未得到充分表征，尤其是在克隆动力学和特定解剖室演变方面。我们使用33基因NGS面板分析了101名因疾病进展、毒性或Richter转化而停止治疗的患者的114个样本。值得注意的是，34%的复发/难治性患者缺乏BTK/PLCG2突变，当仅考虑克隆性改变（VAF > 25%）时，这一比例上升至71%。虽然共价BTKi下的BTK C481变异占主导地位（94.4%），但也检测到了非共价耐药突变（T474、L528），提示可能存在交叉耐药。根据治疗持续时间出现了不同的基因组特征：晚期进展者（>24个月）BTK/PLCG2突变的频率显著高于早期进展者（82%对11%；p < 0.001），提示耐药机制具有异质性。在BCL2i队列中，38%的病例检测到BCL2突变。特定解剖室分析显示，淋巴结始终比配对的骨髓或外周血具有更高的VAF。此外，后续BCL2i治疗后BTK突变的持续性与治疗前的高VAF相关。本研究提供了靶向治疗停止时高度异质性突变景观的描述性图谱。数据表明，该景观由不同的亚克隆结构、VAF在解剖室间的显著差异以及基于治疗持续时间的分歧性基因组特征所定义。