《Immunity, Inflammation and Disease》：The Clinical Utility of Labial Gland Biopsy in Patients With Suspected Neuro-Sj?gren
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背景：神经型干燥综合征（Neuro-Sj?gren）是干燥综合征（SjD）的神经系统亚型，因其异质性和多样化表现而难以诊断。虽然唇腺活检（LGB）在SjD中的诊断作用已确立，但其在神经型干燥综合征中的意义仍不明确。
目的：评估LGB在疑似神经型干燥综合征患者
背景：神经型干燥综合征（Neuro-Sj?gren）是干燥综合征（SjD）的神经系统亚型，因其异质性和多样化表现而难以诊断。虽然唇腺活检（LGB）在SjD中的诊断作用已确立，但其在神经型干燥综合征中的意义仍不明确。
目的：评估LGB在疑似神经型干燥综合征患者中的诊断效用。
方法：研究人员在首都医科大学宣武医院开展了一项回顾性横断面研究（2019–2023）。在456名疑似SjD患者中，135名被归类为疑似神经型干燥综合征，277名为疑似非神经型干燥综合征。根据该中心诊断路径并参考2016年ACR/EULAR标准，患者被分为需LGB组（n=91）和无需LGB组（n=44）。Logistic回归识别了与LGB需求相关的因素。需LGB组患者进一步分层为LGB阳性组（n=74）和LGB阴性组（n=17）进行临床和实验室比较。
结果：疑似神经型干燥综合征患者的LGB需求率（67.4% vs. 56.3%，p=0.031）和阳性率（81.3% vs. 51.3%，p<0.001）均高于疑似非神经型干燥综合征患者。与活检需求独立相关的因素包括更年轻的发病年龄和早期神经系统症状，而抗SSB阳性和ANA滴度≥1:320与较低的活检需求可能性相关。LGB阳性患者更常表现出非特异性炎症或免疫异常，包括更高的血沉（ESR）、升高的血清免疫球蛋白G（IgG）和更高的抗核抗体（ANA）滴度（≥1:320）。
结论：LGB可作为部分疑似神经型干燥综合征患者诊断检查的一部分提供支持性信息，尤其是当血清学结果阴性或不确定时。与LGB需求的关联应在本中心特定诊断路径的背景下解读，不应被视为活检的普遍适应证。
**一、研究背景与目的**
干燥综合征（Sj?gren's Disease, SjD）是一种慢性系统性自身免疫病，主要靶向外分泌腺，导致口干和眼干等症状，并可能累及多个器官系统。当出现神经系统症状时，该病被称为神经型干燥综合征（Neuro-Sj?gren），其临床表现谱广泛，可同时影响周围神经系统（peripheral nervous system, PNS）和中枢神经系统（central nervous system, CNS）。文献报道的神经系统受累患病率介于8%至49%之间，平均约20%。神经型干燥综合征可能导致不良预后甚至残疾，显著损害患者生活质量，且此类患者疾病活动度往往更高。诊断神经型干燥综合征面临巨大挑战，主要归因于其高度的异质性和多样的临床表型。部分患者可能仅以神经系统症状为首发表现，常缺乏典型的干燥症状或血清学标志物阳性，从而延误早期诊断。研究显示，神经型干燥综合征的平均诊断延迟为3至6年。唇腺活检（labial gland biopsy, LGB）在SjD的诊断和分类中发挥关键作用，特别是在抗SSA阴性或缺乏客观腺体功能受损证据的患者中。然而，LGB在神经型干燥综合征中的临床意义尚未被充分探索。为此，本研究旨在系统评估LGB在疑似神经型干燥综合征患者诊断流程中的潜在价值。
**二、研究开展与主要结论**
研究人员在首都医科大学宣武医院开展了一项回顾性横断面研究，纳入了2019年至2023年期间住院的疑似SjD患者。在456名疑似SjD患者中，135名被归类为疑似神经型干燥综合征，277名作为疑似非神经型干燥综合征对照组。根据该中心的诊断路径并参考2016年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）分类标准，患者被分为需LGB组（n=91）和无需LGB组（n=44）。研究结果显示，疑似神经型干燥综合征患者的LGB需求率和阳性率均显著高于疑似非神经型干燥综合征患者。多因素Logistic回归分析确定，更年轻的发病年龄和早期神经系统症状是与需行LGB独立相关的因素，而抗SSB阳性和ANA滴度≥1:320则与较低的活检需求可能性相关。在已行LGB的患者中，活检阳性者更常表现出非特异性炎症或免疫异常，包括更高的血沉（erythrocyte sedimentation rate, ESR）、升高的血清IgG以及更高的ANA滴度。该研究的重要意义在于明确了LGB在疑似神经型干燥综合征特定患者群体中可提供支持性的组织病理学信息，尤其是在血清学结果阴性或不确定的情况下，为临床个体化诊断决策提供了参考依据。
**三、主要关键技术方法**
本研究为单中心回顾性横断面研究，样本来自2019年至2023年首都医科大学宣武医院风湿免疫科住院患者。核心技术方法包括：依据2016年ACR/EULAR分类标准构建中心诊断路径，对患者进行分组；采用Schirmer试验和未刺激全唾液流率（unstimulated whole saliva flow rate, UWS）评估客观腺体功能；检测包括抗SSA/抗SSB、类风湿因子（rheumatoid factor, RF）、ANA、IgG、补体C3/C4在内的免疫学指标；应用干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）及神经损伤特异性NISSDAI评估疾病活动度；通过唇腺活检获得组织样本，计算焦点评分（focus score, FS），以FS≥1为阳性界值。统计学方法包括Mann-Whitney U检验、χ2检验、Fisher精确检验以及单因素和多因素Logistic回归分析。
**四、研究结果**
**患者筛选与分组特征**：经筛选，412名疑似SjD患者符合纳入标准，其中135名疑似神经型干燥综合征患者为本研究主要分析人群，并被分为需LGB组（n=91）和无需LGB组（n=44）。需LGB组中，74名患者LGB阳性，17名LGB阴性。
**需LGB组与无需LGB组临床特征比较**：两组在性别、神经系统受累类型和疾病活动度方面无显著差异。然而，需LGB组中早期神经系统症状比例显著更高（65.9% vs. 36.4%，p=0.001），且该组患者泪腺功能受损（Schirmer试验≤5mm/5min）比例（51.6% vs. 79.5%，p=0.002）和唾液腺功能受损（UWS≤0.1mL/min）比例（34.1% vs. 81.8%，p<0.001）均显著低于无需LGB组，干燥域ESSDAI评分也较低（5.0 vs. 6.0，p=0.004）。
**需LGB组与无需LGB组实验室特征比较**：两组在血常规参数和炎症指标（ESR、CRP）方面无显著差异，但免疫学指标差异显著。需LGB组IgG水平（1450.0 mg/dL vs. 1840.0 mg/dL，p=0.001）、RF阳性率（26.4% vs. 56.8%，p=0.001）、抗SSB阳性率（11.0% vs. 38.6%，p<0.001）和抗SSA阳性率（50.5% vs. 100.0%，p<0.001）均显著低于无需LGB组。此外，需LGB组ANA≥1:320比例也显著更低（75.8% vs. 93.2%，p=0.015）。
**LGB需求相关因素分析**：最终多因素回归模型显示，更年轻的发病年龄（OR=0.960，95%CI 0.927–0.995，p=0.024）和早期神经系统症状（OR=3.634，95%CI 1.563–8.449，p=0.003）与较高的LGB需求可能性独立相关，而抗SSB阳性（OR=0.277，95%CI 0.103–0.747，p=0.011）和ANA≥1:320（OR=0.213，95%CI 0.051–0.895，p=0.035）与较低的LGB需求可能性独立相关。IgG升高保留了临界显著性（OR=0.429，95%CI 0.179–1.024，p=0.056）。
**LGB阳性组与LGB阴性组比较**：行LGB的患者中，两组的性别、发病年龄、病程、神经系统受累类型和腺体功能障碍方面无显著差异。LGB阳性组比LGB阴性组表现出更高的ESR（14 mm/h vs. 9.0 mm/h，p=0.042）、更高的IgG升高比例（52.7% vs. 17.6%，p=0.009）和更高的ANA≥1:320比例（81.8% vs. 52.9%，p=0.033）。
**疑似神经型干燥综合征与疑似非神经型干燥综合征比较**：疑似神经型干燥综合征患者的LGB需求率（67.4% vs. 56.3%，p=0.031）和LGB阳性率（81.3% vs. 51.3%，p<0.001）均显著高于疑似非神经型干燥综合征患者。特别值得注意的是，在疑似神经型干燥综合征中抗SSA阴性患者中，LGB阳性率高达77.3%。
**五、讨论与结论**
讨论部分指出，LGB需求应被理解为该中心诊断路径中对活检的依赖，而非神经型干燥综合征固有的生物学特征。研究发现的与LGB需求相关的因素，如更年轻的发病年龄和早期神经系统症状，反映了此类患者血清学及客观腺体检查往往不足以完成分类，因而需要活检提供补充信息；而抗SSB阳性或高滴度ANA患者因已有较强的血清学证据，对活检的依赖较低。研究还强调，ESR和ANA是非常异性炎症和免疫活化标志，在已进入活检路径的患者中，这些指标的异常可能提示更广泛的系统性免疫活化背景，但不应作为神经型干燥综合征的特异性标志物或独立的活检适应证。研究局限性包括单中心回顾性设计、样本量相对较小、仅采用焦点评分而未进行免疫表型分析、以及住院患者可能存在选择偏倚。研究结论认为，在疑似神经型干燥综合征的特定患者中，特别是血清学阴性或结果不明确时，LGB可作为诊断检查的一部分提供支持性的组织病理学信息。与LGB需求相关的因素应在本研究特定诊断路径的背景下解读，而非作为进行活检的普遍适应证。未来需开展前瞻性多中心研究以验证这些发现的可推广性。
