每周一次司美格鲁肽（Once-Weekly Semaglutide）在2型糖尿病合并慢性肾脏病患者中与磺脲类、DPP4抑制剂及噻唑烷二酮类的比较有效性：一项真实世界研究

《Advances in Therapy》：Comparative Effectiveness of Once-Weekly Semaglutide Versus Sulfonylureas, DPP4 Inhibitors, and Thiazolidinediones in Patients with Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease

　　

引言：每周一次（OW）司美格鲁肽（semaglutide）在针对2型糖尿病（T2D）合并慢性肾脏病（CKD）患者的临床试验中已显示出肾脏获益。本研究在真实世界环境中比较了OW司美格鲁肽与选定口服降糖药物之间的临床结局。 方法：从Optum去标识化Clinformatics? Data Mart数据库（2016年1月1日–2023年6月30日）中识别患有T2D和CKD的成人患者。研究纳入两个样本：不符合钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）使用条件或对其应答不佳的患者（样本1），以及符合肾脏结局分析入选标准的患者[样本2；索引日期前6个月内无估算肾小球滤过率（eGFR）< 25 mL/min/1.73 m2，且基线时无透析、肾移植或肾衰竭证据]。在样本1中，研究人员采用线性混合效应模型对糖化血红蛋白（HbA1c）、eGFR、体重和收缩压（SBP）进行描述和比较。在样本2中，采用Cox比例风险模型评估并比较由透析、肾移植、持续eGFR < 15 mL/min/1.73 m2或全因死亡组成的复合肾脏结局。 结果：基于模型在12个月时的估计，与对照组相比，OW司美格鲁肽与HbA1c（–0.54%）、体重（–6.69 kg）、SBP（–3.63 mmHg）的更大降幅以及eGFR（2.06 mL/min/1.73 m2）的更大改善相关（所有P < 0.05），且效应在随访期间基本持续。此外，OW司美格鲁肽与复合肾脏结局风险显著降低相关（校正风险比 = 0.78，95%置信区间：0.62，0.99）。 结论：在真实世界实践中，对于不符合SGLT2i使用条件或对其应答不佳的T2D合并CKD患者，OW司美格鲁肽与选定口服降糖药物相比，在血糖控制、eGFR改善、体重减轻和SBP降低方面具有持续获益。在符合肾脏结局分析入选标准的患者中，OW司美格鲁肽还与复合肾脏结局风险降低相关。

论文解读文章

一、研究背景与问题

慢性肾脏病（CKD）是2型糖尿病（T2D）患者中常见的合并症，在美国T2D人群中的患病率估计为26.2%。CKD显著增加T2D人群心血管疾病（CVD）事件和死亡风险，同时使糖尿病治疗复杂化——肾功能受损和肾脏清除率降低会升高多种降糖药物的不良事件风险。2022年KDIGO指南推荐二甲双胍和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）作为肾功能保留的T2D合并CKD患者的一线治疗，2025年美国糖尿病协会（ADA）指南亦推荐具有肾脏获益证据的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）用于此类患者。然而，SGLT2i在eGFR < 45 mL/min/1.73 m²时降糖效果减弱，且终末期肾病（ESRD）患者禁用。真实世界证据还表明，接受SGLT2i治疗的T2D合并CKD患者频繁发生治疗调整，包括停药、换用其他降糖治疗或启动胰岛素，可能源于不良反应或葡萄糖重吸收抑制不足。因此，相当比例的患者不符合SGLT2i使用条件或对其应答不佳，这一亚群存在巨大的未满足临床需求。GLP-1 RA为此类患者提供了关键治疗选择，其中每周一次（OW）司美格鲁肽（semaglutide）在降糖、减重和血压控制方面显示出优于同类其他药物的疗效，且是唯一在III期随机对照试验（FLOW试验）中证实肾脏获益的GLP-1 RA。基于FLOW试验结果，美国FDA批准司美格鲁肽用于降低T2D合并CKD成人患者肾病恶化、肾衰竭和心血管死亡风险。然而，关于OW司美格鲁肽在不符合SGLT2i使用条件或应答不佳的T2D合并CKD患者中真实世界疗效的证据仍然有限。本研究旨在评估OW司美格鲁肽与常用口服降糖药物——磺脲类（SUs）、二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4is）和噻唑烷二酮类（TZDs）——在此类患者中的比较有效性，并考察其对CKD进展的影响。

二、研究设计与主要方法

研究人员开展了一项回顾性观察性研究，利用Optum去标识化Clinformatics^? Data Mart数据库（2016年1月1日至2023年6月30日），该数据库包含大型商业和Medicare Advantage健康计划成员的行政健康索赔数据，涵盖人口统计学信息、资格日期、死亡日期（来源于社会保障管理局死亡主文件）、住院和门诊就诊索赔、药房配药记录及服务费用。研究纳入经确诊T2D且有CKD证据的成人患者，OW司美格鲁肽队列定义为在首次T2D诊断后且于2019年1月1日或之后启动每周一次皮下司美格鲁肽的患者，对照组为同期接受SU、DPP4i或TZD类口服降糖药物且未启动司美格鲁肽的患者。随访期自索引日期起至索引药物停药（连续药物供应中断≥45天）、启动基线期未使用的新降糖药物、连续参保结束、死亡或研究期结束。研究构建了两个子样本：样本1包含符合SGLT2i不适用或应答不佳的索赔标准患者（SGLT2i不适用定义为索引日期前存在肾衰竭诊断、间隔90至365天的两次eGFR读数< 20 mL/min/1.73 m²或透析证据；应答不佳定义为有SGLT2i配药记录但换用或加用索引药物）；样本2要求患者索引日期前6个月内无eGFR < 25 mL/min/1.73 m²且基线无透析、肾移植或肾衰竭证据，并至少有索引前6个月内一次eGFR测量和随访期间间隔至少4周的两次eGFR测量。样本1中，研究人员采用线性混合效应模型估计HbA1c、eGFR、体重和收缩压（SBP）自基线的变化及其随时间趋势，并比较两队列间的差异。样本2中，采用累积发生函数和Cox比例风险模型比较复合肾脏结局（透析、肾移植、持续eGFR < 15 mL/min/1.73 m²或全因死亡）的发生风险，并调整人口学特征、CKD分期、基线eGFR、合并症和T2D治疗等协变量。

三、研究结果

样本1患者特征：从总体样本中筛选出16,646例OW司美格鲁肽队列患者和33,197例对照组患者进入样本1。对照组中索引药物为SU者占41.6%、DPP4i者占41.8%、TZD者占16.6%。与对照组相比，OW司美格鲁肽队列患者更年轻，女性、白人和南部居民比例略高，肾衰竭和透析率较低，白蛋白尿和肾移植率相当，平均CCI和DCSI评分略低，肥胖和睡眠障碍率较高，平均eGFR和体重更高，HbA1c和SBP相当，平均降糖药物类别数更多，胰岛素和SGLT2i使用率更高。

临床结局比较：样本1中位随访时间为3.7个月。在OW司美格鲁肽队列中，四个临床结局均出现显著且持续的改善：12个月模型估计的HbA1c平均降幅为–1.18%，体重降幅为–6.24 kg，SBP降幅为–3.29 mmHg，eGFR平均增加2.75 mL/min/1.73 m²。HbA1c和体重在整个随访期保持稳定，eGFR和SBP的获益随时间减弱。对照组仅观察到HbA1c和eGFR的改善但幅度较小：12个月HbA1c降幅为–0.64%，eGFR增加0.69 mL/min/1.73 m²，且eGFR在约18个月时降至基线水平以下并持续下降。与对照组相比，OW司美格鲁肽队列在12个月时的HbA1c降幅差异为–0.54%，体重差异为–6.69 kg，eGFR改善差异为2.06 mL/min/1.73 m²，SBP降幅差异为–3.63 mmHg，除SBP外这些获益在随访期间基本持续。校正分析结果与未校正分析一致。

样本2患者特征：样本2纳入5,873例OW司美格鲁肽队列患者和23,649例对照组患者，两队列间差异模式与样本1基本一致。

复合肾脏结局比较：样本2中位随访时间为13.1个月。OW司美格鲁肽队列的复合肾脏结局总体发生率为1.5%，对照组为3.5%。OW司美格鲁肽队列在12、24、36和48个月的累积发生率分别为1.1%、2.0%、2.7%和2.7%，对照组对应分别为1.9%、3.5%、4.7%和5.2%，各时间点均高于OW司美格鲁肽队列。未校正风险比（HR）为0.60（95%CI：0.48，0.74），校正后HR为0.78（95%CI：0.62，0.99），表明OW司美格鲁肽队列的复合肾脏结局风险显著降低22%。

四、讨论与结论

讨论总结：本研究是首个在T2D合并CKD患者中评估OW司美格鲁肽比较有效性的真实世界研究，也是该人群中的首个美国真实世界研究。OW司美格鲁肽在HbA1c、体重和SBP方面的获益与既往真实世界研究一致但幅度存在差异，可能源于既往治疗和基线特征的不同。与SUs、DPP4is和TZDs相比的疗效差异与不同T2D人群中的随机对照试验结果相符，但本研究在减重和SBP降低方面显示出更大获益，降糖方面效应较小，提示OW司美格鲁肽的疗效可能因T2D亚群而异。本研究中复合肾脏结局风险降低22%，与FLOW试验报告的24%主要结局风险降低及既往GLP-1 RA与DPP4i或SU比较研究报告的21–28%风险降低范围一致。研究填补了SGLT2i不适用或应答不佳人群中的证据空白，大样本和广泛地理覆盖增强了结果的普适性，延长随访期的时间趋势评估有助于理解药物在常规临床实践中的表现。研究局限性包括：索赔数据分析固有的测量误差风险、残余混杂、两队列间实验室检查频率差异可能导致的偏倚、仅包含商业保险或Medicare Advantage人群限制外推性、实验室数据仅覆盖30–40%个体且重症患者可能被过度代表、部分分析随访时间相对较短可能降低长期估计精度，以及研究聚焦于中间CVD危险因素和肾脏结局而非长期心血管事件。

结论翻译：这项真实世界研究表明，在不符合SGLT2i使用条件或对其应答不佳的T2D合并CKD患者中，与选定口服降糖药物（SUs、DPP4is或TZDs）相比，OW司美格鲁肽与更好的血糖控制、更大的eGFR改善、更多的体重减轻和更大的SBP降低相关。血糖控制、eGFR和体重方面的获益持续24个月或更长时间，提示OW司美格鲁肽是满足该人群巨大未满足临床需求的有前景的治疗选择。此外，本研究补充了FLOW试验的证据，表明在符合肾脏结局分析入选标准的T2D合并CKD患者中，与SUs、DPP4is或TZDs相比，OW司美格鲁肽与临床重要肾脏事件和死亡风险降低相关。综合来看，这些发现支持OW司美格鲁肽在管理T2D和CKD中的真实世界有效性。