NPAS2通过SIRT1-PPARγ轴介导昼夜节律紊乱关联的代谢功能障碍相关脂肪性肝病及肝细胞癌进展

《Cell Death & Disease》：NPAS2 promotes MASLD and hepatocarcinogenesis through SIRT1-mediated PPARγ suppression

　　

摘要

新兴证据将昼夜节律紊乱与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）联系起来，但其潜在机制仍不明确。NPAS2，一种核心昼夜节律调节因子，在MASLD的发病机制及其向肝细胞癌（HCC）进展中的作用尚不明确。本研究旨在阐明NPAS2在这些过程中的功能贡献。在临床肝活检标本和高脂饮食（HFD）喂养的小鼠模型中，NPAS2在mRNA和蛋白质水平上均持续上调。在体外实验中，游离脂肪酸（FFA）处理的肝细胞中敲低NPAS2减轻了脂质蓄积和炎症反应，而NPAS2过表达则加剧了脂肪变表型。HFD喂养的肝细胞特异性NPAS2基因敲除小鼠表现出全面的代谢改善，包括肝脂肪变减轻、胰岛素敏感性增强、内质网应激减弱以及促纤维化信号受抑制。在机制上，NPAS2通过直接结合SIRT1启动子区域的E-box基序转录激活SIRT1。SIRT1随后使PPARγ去乙酰化，导致其失稳和功能抑制。此外，在二乙基亚硝胺（DEN）诱导的HCC模型联合HFD喂养的条件下，NPAS2缺失对肿瘤发展具有显著保护作用，而NPAS2过表达则加速了肝癌的发生。在人类MASLD-HCC标本中，NPAS2表达与SIRT1（正相关）和PPARγ（负相关）之间也存在强相关性，支持了这一通路的临床相关性。重要的是，使用吡格列酮进行PPARγ药理学激活可在体外挽救NPAS2驱动的代谢功能障碍。综上所述，本研究确定NPAS2是昼夜节律功能障碍与MASLD-HCC进展之间的关键联系，并将NPAS2–SIRT1–PPARγ轴确立为治疗靶点。这些发现支持了通过破坏这一致病级联来应对MASLD相关并发症的时辰治疗策略。