TRIM46通过招募UBC9介导PRDX1 SUMO化修饰抑制铁死亡促进肺腺癌恶性进展及顺铂耐药

《Cell Death & Disease》：TRIM46 drives lung adenocarcinoma progression by stabilizing PRDX1 via SUMOylation

　　摘要肺腺癌（LUAD）是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要亚型之一，但其发起和进展的分子机制尚不完全清楚。本研究鉴定出TRIM46是LUAD进展的关键驱动因子。TRIM46在LUAD组织中显著过表达，其高表达与疾病进展及患者预后不良相关。通过体外基因操控、患者来源类器官和异种移植模型进行的功能研究证实，TRIM46可促进肿瘤细胞的增殖、迁移和存活。在机制方面，我们发现TRIM46并非通过其经典的E3泛素连接酶活性发挥作用，而是招募SUMO连接酶UBC9来催化抗氧化酶PRDX1在赖氨酸109位发生SUMO化修饰。该修饰减少了ZNF598对PRDX1的K48连接多聚泛素化修饰，从而稳定了PRDX1。稳定化的PRDX1显著抑制脂质过氧化和铁死亡，从而触发LUAD进展并赋予顺铂耐药性。此外，我们鉴定出ZNF143是负责TRIM46过表达的上游转录因子。总之，我们的研究描绘了一条ZNF143-TRIM46-PRDX1信号轴，该轴通过一种新型SUMO化开关稳定PRDX1并抑制铁死亡，从而促进LUAD的恶性进展和耐药性，提示该通路可能是克服顺铂耐药性的有前景的治疗靶点。