社区老年人肠道菌群与免疫谱的关联及Polygonatum odoratum的调节作用：一项随机双盲对照试验

《Aging Cell》：Associations Between Gut Microbiota and Immune Profiles in Community-Dwelling Older Adults and the Regulatory Role of Polygonatum odoratum

　　

衰老常伴随肠道菌群失衡和免疫系统退化。这两个因素的失调与相互作用显著增加了老年人对感染和年龄相关疾病的易感性。Polygonatum odoratum（黄精）是一种传统中草药，因其润肺和滋补功效而广泛用于老年保健。然而，其在衰老背景下对微生物群和免疫的潜在调节作用尚未见报道。本研究共招募了140名年龄≥60岁、独立生活的老年人。这项随机双盲研究包括YZG（P. odoratum）组和安慰剂组，进行了90天的干预。通过流式细胞术分析外周血免疫细胞亚群，并通过16S rRNA测序评估粪便样本中的微生物多样性。基线相关性分析显示，肠道菌群的改变主要与T细胞亚群相关。具体而言，Akkermansia与年龄相关的记忆T细胞（包括CD4⁺和CD8⁺ TEMRA）呈显著负相关。此外，Klebsiella与CD4⁺ TEMRA的部分亚群呈显著正相关。经过90天YZG干预后，老年人中TEMRA和CD28^? CD57⁺ TEMRA细胞的百分比降低。Prevotella 9和Akkermansia的相对丰度增加，而肠道菌群中Klebsiella的丰度显著降低。相关性分析将YZG诱导的肠道菌群变化与免疫改善和呼吸道感染减少联系起来。本研究证明T细胞区室的免疫衰老与肠道微生物组成之间存在显著相关性，提示微生物健康与免疫衰老之间存在潜在的相互作用。试验注册：UMIN临床试验注册号：UMIN000052572

衰老过程伴随免疫系统功能年龄依赖性下降，即免疫衰老（immunosenescence），最显著的特征是T细胞衰老。初始T细胞数量减少，记忆T细胞增加，尤其是末端分化并重新表达CD45RA的效应记忆T细胞（TEMRA）大量积累，表现出端粒缩短、衰老相关分泌表型增强和细胞周期停滞等典型细胞衰老特征，这些细胞不仅占据免疫生态位，还加剧慢性炎症环境并损害病原体清除能力。同时，衰老常伴随肠道微生态失衡，表现为微生物多样性降低、有害菌过度定植、有益菌丰度减少，破坏肠道屏障完整性，削弱免疫功能，进而推动慢性炎症、代谢综合征、肠脑轴失调和神经退行性疾病的发生发展。肠道菌群与免疫系统的相互作用已成为衰老相关疾病管理的治疗靶点。社区老年人常盲目使用标榜增强免疫的中草药，但缺乏对其真实效果的科学认知。Polygonatum odoratum（黄精，Yuzhu）是传统补益养阴类中草药，临床用于老年人呼吸道感染及相关症状的防治，具有抗炎、抗氧化、降血糖、降脂、免疫调节、抗衰老和调节肠道菌群等多种药理活性，但其在老年人中调节免疫衰老和肠道菌群的潜在机制尚不明确。为此，研究人员开展了一项随机双盲安慰剂对照临床试验，以阐明社区老年人肠道菌群与免疫细胞亚群的关联，并系统评估黄精对宿主免疫稳态和粪便菌群组成的干预效果。

研究人员在天津社区招募了140名年龄≥60岁、独立生活的老年人，随机分为黄精（YZG）组和安慰剂组，干预90天。主要技术方法包括：使用流式细胞术分析外周血免疫细胞亚群，利用16S rRNA V3-V4区测序评估粪便菌群多样性，通过Spearman相关性分析探究菌群与免疫参数的关联，并采用卡方检验比较呼吸道感染发生率。关键统计方法包括ANOVA/t检验、Kruskal-Wallis/Mann-Whitney检验、PERMANOVA和ANCOM-BC等。样本队列为天津社区老年人，其中125名纳入基线相关性分析，65名完成终点分析，116名参与呼吸道感染问卷反馈。

### 3.1 参与者基本信息
两组基线特征（年龄、性别、BMI、教育水平等）大致相同（n=70），完成试验的65人被纳入终点分析，全部140人纳入意向性（ITT）分析。

### 3.2 血常规、肝肾功能和血脂
YZG组干预后，糖化血红蛋白、血清白蛋白、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-CH）和血清总蛋白显著升高，平均红细胞血红蛋白浓度、平均红细胞血红蛋白和血尿酸（UA）显著降低，其余指标无显著差异。

### 3.3 老年人血液免疫细胞亚群与肠道菌群的关系
基线125名老年人的相关性分析显示，肠道菌群改变主要与T细胞亚群相关。Akkermansia与CD8⁺ TEMRA CD57^? CD28^?、CD8⁺中央记忆T细胞（TCM）及双阴性B细胞（DN B）显著负相关，与CD4⁺ TEMRA CD57^? CD28⁺和初始CD4⁺ T细胞显著正相关。Klebsiella与CD4⁺ TEMRA CD57⁺ CD28⁺、IgM⁺ B细胞、CD8⁺ TEMRA CD57⁺ CD28⁺及CD4⁺ TEMRA部分亚群显著正相关。此外，Bifidobacterium、Coprococcus、Eubacterium eligens、Roseburia、Sutterella、Prevotella 9等菌属也与多种T细胞亚群存在显著相关，提示肠道菌群组成与免疫衰老相关T细胞表型密切关联。

### 3.4 黄精改变老年人血液免疫细胞亚群
流式细胞术检测显示，90天干预后，对照组CD8⁺ TCM、CD4⁺ TCM和CD8⁺效应记忆T细胞（TEM）显著下降，而CD8⁺ TEMRA、CD4⁺ TEMRA及CD28^? CD57⁺ TEMRA显著上升（p<0.01）。YZG组CD8⁺ TCM显著增加，其余亚群无显著变化。组间比较显示，YZG组Na?ve CD8⁺ T和CD8⁺ TEMRA的增幅显著低于对照组，CD8⁺ TCM在YZG组上调而对照组下调，CD4⁺ T亚群呈类似趋势。CD28^? CD57⁺ TEMRA在对照显著上调而YZG组无显著变化，组间差异显著。YZG组与对照组的双阴性B细胞和NK细胞比例无显著差异。

### 3.5 黄精调节老年人肠道菌群组成
α多样性分析显示，YZG组第90天Chao₁指数和观察物种数显著高于基线，对照组无显著变化。β多样性（PCoA）组间无显著差异。门水平上，YZG组疣微菌门（Verrucomicrobiota）丰度显著增加，对照组显著下降；属水平上，YZG组Prevotella 9和Akkermansia丰度显著增加，Klebsiella丰度显著下降，而对照组这些菌属无显著变化。种水平上，YZG组中Brevundimonas sp. FXJ8.069、Enterococcus faecium等上调，而Klebsiella pneumoniae、Lactobacillus intestinalis和Arthrobacter sp. NW-2013-Rh11显著下调。总体而言，黄精干预主要影响了Faecalibacterium、Prevotella 9、Akkermansia、Klebsiella等属内物种的相对丰度。

### 3.6 黄精改变的免疫状态与肠道菌群属变化相关
干预后Spearman相关性分析显示，Prevotella 9与CD4⁺ T和CD4⁺ TEM呈显著负相关；Faecalibacterium与CD4⁺ TEM负相关；Akkermansia与CD8⁺ TEM负相关，与初始CD4⁺ T正相关。同时，黄精组呼吸道感染发生率显著低于对照组（6/56 vs 16/60，p=0.029）。关键菌属（如Faecalibacterium、Prevotella 9、Akkermansia、Klebsiella、Subdoligranulum、Sutterella）的变化与T细胞免疫改善及呼吸道感染减少相关，提示黄精可能通过重塑肠道菌群增强老年免疫功能。

讨论部分指出，肠道菌群与宿主免疫系统存在双向动态调控网络。Akkermansia、Eubacterium和Parabacteroides与TEMRA细胞显著负相关，而Klebsiella与TEMRA正相关。Akkermansia在长寿人群中丰度较高，与衰老相关疾病中的良好健康结局相关。YZG干预不仅增加有益菌、减少有害菌，还显著降低衰老相关CD4⁺ TEMRA、CD8⁺ TEMRA和CD28^? CD57⁺ TEMRA细胞比例，并减少呼吸道感染。其机制可能涉及调节肠道菌群结构，促进有益代谢产物产生，改善T细胞免疫防御功能。研究局限性包括人群局限于天津社区、未测量微生物代谢产物、缺乏功能性免疫检测以及呼吸道感染事件依赖自我报告。

研究结论翻译如下：总之，黄精（P. odoratum）作为一种药食同源的中草药，能够增强免疫功能，并辅助治疗多种慢性疾病。本临床研究表明，黄精适合老年人日常补充，可改善免疫力、缓解与衰老相关的肠道功能障碍，并预防呼吸道感染。