HIV感染者与普通人群的胸腺退化及其功能比较：基于丹麦两项队列研究的横断面分析

《Aging Cell》：Thymic Involution and Function in People With HIV and General Population Controls: A Cross-Sectional Analysis From Two Danish Cohort Studies

　　

胸腺退化（thymic involution）是指与年龄相关的胸腺软组织被脂肪组织替代的过程，已有研究将其与免疫衰老（immunosenescence）和慢性炎症（chronic inflammation）相关联，而这些过程与衰老相关的合并症有关。未经治疗的HIV感染与胸腺萎缩及胸腺输出减少相关。尽管启动抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）后胸腺功能可能恢复正常，但HIV感染对HIV感染者（people with HIV, PWH）长期胸腺退化的影响仍不清楚。研究人员调查了PWH与普通人群对照之间胸腺退化是否存在差异，以及其与T细胞分化和炎症标志物的关联。研究人员开展了一项横断面分析，纳入来自哥本哈根HIV感染合并症研究（Copenhagen Comorbidity in HIV Infection, COCOMO）的654名年龄≥40岁的PWH，以及来自哥本哈根普通人群研究（Copenhagen General Population Study, CGPS）的637名年龄和性别匹配的普通人群对照。基于胸部CT扫描中脂肪与软组织的比例，胸腺组织被分为4个等级，等级越高表示软组织越多（即退化程度越低）。胸腺输出通过测定血沉棕黄层中的信号联合T细胞受体切除环（signal joint T-cell receptor excision circle, sjTREC）含量来评估。在调整年龄、性别、吸烟包年、BMI、腰臀比、体力活动和酒精摄入量后，与普通人群对照相比，PWH具有更高胸腺等级的几率更高（调整后OR=1.75，95%CI=1.31–2.33）。较高的胸腺等级与较高的sjTREC含量相关，并且在PWH中，较高的胸腺等级与较高比例的初始CD4⁺和CD8⁺ T细胞、较低比例的衰老T细胞以及较低的IL-6和hs-CRP水平相关。研究结果表明，在某些长期接受治疗的PWH中，胸腺退化可能有所减缓，且保留的胸腺输出可能有助于减轻慢性炎症。

胸腺是T细胞发育的中枢淋巴器官，青春期后其淋巴组织逐渐被脂肪组织取代，即胸腺退化（thymic involution）。胸腺退化速度个体差异显著，在男性、吸烟者及高体重指数者中更快。胸腺退化与T细胞衰老和慢性炎症相关，后者参与衰老相关合并症的发生。既往研究显示，未经治疗的HIV感染可破坏胸腺微环境，导致胸腺萎缩和胸腺输出减少；启动抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）后胸腺功能可能部分恢复。然而，长期接受ART的HIV感染者（people with HIV, PWH）与普通人群相比胸腺退化是否存在差异，目前缺乏直接证据。主流假设认为PWH胸腺退化加速，但研究人员提出相反假说：HIV感染可能通过代偿机制减缓胸腺退化的正常年龄轨迹。为此，研究人员在两项丹麦队列中开展横断面分析，旨在比较PWH与普通人群对照的胸腺等级，并探讨胸腺等级与T细胞分化、免疫活化及炎症标志物的关联。

研究方法上，研究人员从哥本哈根HIV感染合并症研究（COCOMO）纳入654名年龄≥40岁的PWH，从哥本哈根普通人群研究（CGPS）纳入637名年龄和性别匹配的对照。所有参与者均接受非增强胸部CT，采用4点评分系统（0–3级）评估胸腺脂肪与软组织比例，等级越高提示软组织越多、退化越轻。胸腺输出通过定量血沉棕黄层中信号联合T细胞受体切除环（sjTREC）含量评估。对PWH还检测了T细胞亚群（初始、衰老、活化、调节性T细胞）、炎症标志物（IL-6、hs-CRP、sCD14、sCD163）及HIV相关临床变量。统计采用序数逻辑回归、Tobit回归、Kendall相关分析等方法。

研究结果显示，PWH的胸腺等级分布显著不同于对照（p=0.0013）：PWH中Grade 0占63%，对照为73%；PWH中Grade 3占8%，对照仅为4%。调整年龄、性别、吸烟、BMI、腰臀比、体力活动和饮酒后，PWH具有更高胸腺等级的几率是对照的1.75倍（aOR=1.75，95%CI=1.31–2.33）。胸腺等级与胸腺CT衰减值（HU）强正相关（τ_b=0.646），且与sjTREC含量正相关，每增加一个等级，log sjTREC增加0.40（95%CI=0.30–0.51），该关联在PWH和对照中无显著差异（交互p=0.72）。在PWH中，较高的胸腺等级与更高的CD4⁺、CD8⁺初始T细胞比例及活化CD4⁺T细胞比例相关，而与衰老CD4⁺、CD8⁺T细胞比例及IL-6、hs-CRP水平呈负相关。HIV相关因素中，较高的CD4⁺最低值、较年轻的HIV诊断年龄、较短的确诊时间与较高胸腺等级相关；暴露于胸苷类似物/去羟肌苷（TA/ddI）或第一代蛋白酶抑制剂（IDV/LPV/SQV）则与较低胸腺等级相关，但即使在调整这些因素后，HIV阳性状态与胸腺等级的关联仍显著。

讨论部分指出，该研究首次在大样本、匹配对照队列中证明长期接受ART的PWH比普通人群有更多的胸腺软组织，挑战了“PWH胸腺退化加速”的传统观点。研究人员认为，这可能是ART后胸腺再生能力的体现，尤其是年轻诊断者中更明显。保留的胸腺功能与较低的免疫衰老和炎症标志物相关，提示可能对PWH长期健康有益。研究局限性包括横断面设计无法推断因果、队列以欧洲裔男性为主、生存偏倚可能、以及低温保存PBMC对T细胞表型的潜在影响等。结论部分明确：长期ART的PWH比年龄性别匹配的对照有更高的胸腺等级，且胸腺等级高与更多初始T细胞、更少衰老T细胞及更低全身炎症相关，表明胸腺功能可能减轻HIV相关的持续免疫激活和炎症，有利于长期健康。