线粒体融合与分裂在衰老相关心脑血管疾病中的机制及干预策略研究

《Aging Cell》：Mitochondrial Fusion and Fission in Age-Related Cardio-Cerebral Diseases: Mechanisms and Interventions

　　

线粒体在细胞能量代谢中发挥着至关重要的作用。心脏和大脑需要持续且稳定的能量供应，而能量的产生高度依赖于线粒体的正常功能。线粒体融合与分裂，即所谓的“可塑性”，对于维持细胞的正常生理功能至关重要。近期研究表明，在许多衰老相关疾病中均存在线粒体动力学受损的现象，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）以及动脉粥样硬化性心脑血管疾病。线粒体动力学受损在衰老相关疾病病理生理过程中的作用正被积极研究。研究人员发现，靶向线粒体动力学相关蛋白，尤其是参与分裂和融合过程的蛋白，可能为这些疾病提供新的治疗策略。多种干预手段，包括间歇性有氧运动和跑台训练，以及使用二甲双胍和达格列净等抗糖尿病药物、厄贝沙坦等抗高血压药物以及某些中药成分，已显示出在衰老相关心脑血管疾病中缓解线粒体动力学失衡的潜力。在本综述中，研究人员系统总结了近年来关于衰老相关心脑血管疾病中线粒体动力学改变的研究进展，并探讨了针对这些改变的靶向治疗策略，这可能为改善心脏和大脑健康以及指导临床实践提供新的方向。

主体内容总结

2 线粒体的结构组成与功能分区

线粒体是由双层膜构成的细胞器，包含四个主要结构：线粒体外膜（OMM）、膜间隙（IMS）、线粒体内膜（IMM）和基质。OMM由磷脂双分子层构成，电压依赖性阴离子通道（VDACs）调控其通透性，负责ATP和ADP等代谢物质的转运。OMM还与线粒体融合和分裂的核心蛋白复合物相关联。IMM向内折叠形成嵴，增加氧化磷酸化（OXPHOS）的表面积，是细胞ATP合成的主要场所，电子传递链（ETC）复合物I–IV分布其上。IMM上的线粒体钙单向转运体（MCUs）和Na⁺/Ca²⁺交换体（NCXs）帮助维持细胞内钙离子稳定。IMS是线粒体最小的结构组分，通过调控蛋白质转运、折叠和细胞信号传导来维持线粒体正常生理状态。基质是由IMM包围的液体结构，含有代谢底物、功能酶、线粒体DNA（mtDNA）和核糖体，是三羧酸（TCA）循环的场所，产生的GTP可作为线粒体融合蛋白1/2（MFN1/2）和Drp1等GTP酶的底物。

3 线粒体动力学：融合与分裂的分子调控及病理生理意义

线粒体融合与分裂的失衡是细胞衰老的关键标志。线粒体外膜融合由MFN1和MFN2介导，MFN1主要加速膜融合过程，MFN2还维持线粒体与内质网（ER）的结构连接，调节细胞钙信号和脂质转运。线粒体内膜融合由OPA1蛋白实现，OMA1和YME1L蛋白酶调控长链OPA1（L-OPA1）与短链OPA1（S-OPA1）的比例。线粒体分裂主要由Drp1介导，其活性受自身空间结构变化和翻译后修饰调控。细胞衰老时，融合相关蛋白水平降低，Drp1活性异常升高，线粒体呈现碎片化形态。线粒体融合与分裂还与线粒体自噬协同影响心肌细胞衰老过程，Drp1诱导的线粒体分裂可使功能失调的线粒体被隔离，从而促进PINK1/Parkin和BNIP3/NIX等自噬通路的正常活动。

4 高血压诱导的心脑共病中的线粒体动力学重塑

线粒体融合基因的遗传变异与高血压易感性之间的关联已被多项独立研究证实，且表现出显著的年龄和性别特异性异质性。OPA1和Mfn2基因单核苷酸多态性（SNPs）与血压水平和高血压风险显著相关，在中国男性人群中证据最强。线粒体融合蛋白功能丧失破坏分裂-融合稳态，导致线粒体碎片化和ROS爆发，这是高血压血管功能障碍的关键驱动因素。分子层面，这一失衡由以血管紧张素II（AngII）–ROS–Drp1轴为核心的复杂信号网络驱动。AngII通过AT1R–PKC/ERK通路增加Drp1 Ser616磷酸化并抑制Ser637磷酸化，驱动Drp1从细胞质转位至OMM并启动分裂。高血压可在血管、心脏和大脑中诱导不同的线粒体改变：血管平滑肌细胞和内皮细胞中Mfn2表达水平固有较低，更易受ROS诱导的泛素化降解；心肌细胞中线粒体几乎完全丧失融合能力；脑组织则表现为分裂不足和融合过度的表型。传统靶向Drp1的小分子药物无法区分其生理功能和病理活性，药物开发研究已转向调控Drp1翻译后修饰，如SIRT3催化Drp1 K711位点去乙酰化，以及靶向线粒体-内质网接触结构（MAMs）等方向。

5 衰老相关心脏疾病中的线粒体动力学

5.1 动脉粥样硬化（AS）

多项研究一致表明，AS中线粒体动力学显著紊乱，促分裂蛋白（Drp1和Fis1）表达或活化水平升高，而促融合蛋白（Mfn1、Mfn2和Opa1）表达降低。这种失衡可由apelin、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、高脂饮食及AS促进性脂蛋白亚型L5等因素诱导。AS中增加的线粒体分裂是血管平滑肌细胞（VSMCs）发生“Warburg效应”样代谢重编程的先决条件，Drp1 Ser616位点磷酸化水平显著升高，不仅介导线粒体碎片化，还直接促进VSMCs向合成型、巨噬细胞样和成骨表型转化。靶向线粒体动力学的抗动脉粥样硬化策略包括Drp1抑制剂Mdivi-1抑制巨噬细胞M1极化并促进M2重编程，褪黑素通过SIRT–Drp1通路抑制巨噬细胞线粒体分裂，补阳还五汤通过AMPK–Drp1–Fis1通路抑制糖尿病相关过度线粒体分裂，积雪草苷通过阻断Drp1介导的线粒体转位维持VSMCs线粒体稳态。

5.2 糖尿病心肌病

糖尿病患者表现出线粒体动力学受损和心肌收缩功能障碍，线粒体呈现过度分裂和融合受损的整体功能失衡。在链脲佐菌素（STZ）诱导的1型和2型糖尿病动物模型中，线粒体融合相关蛋白Opa1和Mfn1表达显著降低。分裂相关蛋白中，Drp1及其Ser616磷酸化水平显著升高，而Ser637磷酸化降低，Fis1、Mff、Mid51和Mid49等蛋白分泌水平也显著增加。中等强度运动可降低糖尿病心肌病模型中升高的Drp1水平并维持Mfn2/Drp1比值。褪黑素通过抑制Drp1介导的线粒体分裂预防糖尿病诱导的心脏功能障碍。多种中药成分如淫羊藿苷、芍药苷和石榴皮鞣质通过促进线粒体融合发挥心脏保护作用。

5.3 急性心肌梗死

急性心肌缺血诱导心肌细胞内显著的线粒体碎片化。在心肌梗死动物模型中，线粒体呈现过度分裂和融合受损的典型失衡表型。Drp1表达及Ser616磷酸化水平升高，Drp1从细胞质转位至线粒体，Fis1和Mff等Drp1伴侣蛋白表达增加，而融合蛋白Mfn2和Opa1表达降低。干预策略包括Mdivi-1抑制缺氧条件下心肌细胞异常线粒体分裂，高特异性Drp1 GTPase抑制剂Drpitor1a稳定心肌缺血再灌注前期的线粒体钙稳态，以及通过外源性二硫化物供体恢复Drp1 Cys644位点氧化还原状态。达格列净可恢复线粒体稳态、减少心肌细胞凋亡并改善心室重构。

5.4 心肌缺血/再灌注（I/R）损伤

心肌I/R损伤是心脏病诊治中常见的病理生理过程，线粒体动力学失衡构成关键致病机制。在各种动物和细胞I/R模型中观察到一致的过度分裂核心表型，Drp1及其Ser616位点磷酸化水平显著升高，Ser637位点磷酸化降低，Drp1从细胞质大量转位至线粒体。I/R损伤还与Drp1的小泛素样修饰物（SUMO）修饰相关。Fis1和Mff等Drp1相互作用蛋白表达水平协调性升高，其中磷酸化Mff（p-Mff）是招募胞质Drp1至线粒体的关键。靶向线粒体分裂和融合已成为心肌I/R损伤的关键治疗策略，包括Drp1抑制剂、AMPK激活剂AICAR、MCU抑制剂Ru360以及褪黑素等。此外，多种跨学科药物如治疗AD的多奈哌齐、抗糖尿病药物二甲双胍和达格列净、抗高血压药物肼苯哒嗪均显示出对心肌I/R损伤的交叉保护作用。

5.5 心脏瓣膜病

心脏瓣膜钙化诱导瓣膜间质细胞（VICs）分化为肌成纤维细胞，导致弥漫性钙化或成骨分化。在该模型中，Drp1和L-Opa1表达增加，而S-Opa1水平无显著变化。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）特异性抑制剂MSI-1436调节线粒体动力学中L-Opa1/S-Opa1比例，从而影响VICs的成骨分化。过氧亚硝酸盐通过使Drp1酪氨酸628（Y628）位点硝基化破坏线粒体动力学，促进VICs成骨分化。SIRT1、SIRT3和SIRT5等去乙酰化酶可通过翻译后修饰可逆地恢复Drp1的生理功能。高果糖饮食可建立代谢综合征模型并模拟主动脉瓣狭窄的病理特征，该模型中DRP1和Opa1表达显著升高。