慢性伤口中的维生素缺乏：药代动力学改变与合并症的作用

《Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology》：Vitamins and Chronic Wounds: How Altered Pharmacokinetics and Comorbidities Contribute to Vitamin Deficiencies

　　

伤口愈合是一个复杂的过程，需要充足的宏量和微量营养素。当伤口愈合延迟时，该伤口即被视为慢性伤口。越来越多的证据表明，维生素缺乏在慢性伤口患者中普遍存在，然而维生素补充的干预研究却产生了不一致的结果。这些不一致可能归因于次优的研究设计和维生素剂量。为了证实最佳剂量，了解慢性伤口患者体内维生素药代动力学和需求如何改变至关重要。然而，目前尚缺乏关于伤口修复过程中影响维生素动力学因素的综合概述。本综述旨在解决这一问题。慢性伤口患者体内可能同时存在多种干扰因素，包括药物、吸收不良、炎症，以及超重、肥胖和肾功能不全。其中几个因素与糖尿病和年龄增长这一总体因素相关。有限证据表明，糖尿病患者的维生素需求可能更高。仍需更多研究来了解慢性伤口患者的维生素药代动力学和维生素需求。关于联合缺乏症治疗效果的资料，以及B族维生素的资料，则完全缺乏。医疗保健专业人员应意识到慢性伤口人群中维生素缺乏的普遍性和风险因素，监测血液浓度可能是必要的。本文就如何治疗和预防维生素缺乏提供了临时性建议。

1 引言

伤口愈合是一个高度复杂且受调控的过程，始于皮肤完整性破坏之后。在正常情况下，愈合过程经历止血、炎症、增殖和重塑四个不同阶段，最终实现伤口完全闭合。当正常愈合延迟或受损时，伤口即被视为慢性。常见的慢性伤口类型包括静脉性腿部溃疡（VLU）、压疮（PU）和糖尿病足溃疡（DFU）。PU在长期护理机构患者中的患病率为3%–31%，DFU在住院糖尿病患者中为1%–20%，糖尿病患者终生发生DFU的风险为15%–34%。慢性伤口严重影响患者生活质量，并消耗大量医疗资源。优化营养状况是改善伤口愈合的潜在途径，但现行临床指南对微量营养素状态的关注不足。维生素在伤口愈合中发挥关键作用，例如维生素A参与成纤维细胞分化和胶原形成，B族维生素（如叶酸和维生素B₁₂）参与核苷酸合成，维生素C参与胶原形成和成熟，维生素D调节免疫和干细胞活化，维生素E具有抗氧化和成纤维细胞分化作用，维生素K参与凝血。近年来证据显示，相当比例的慢性伤口患者存在微量营养素状态不足。例如，Bikker等报告的三例延迟愈合住院患者均存在维生素C缺乏，补充后伤口恢复；另一项研究显示58.7%的DFU患者存在维生素C缺乏，57.9%存在低维生素D水平。然而，针对补充治疗的干预研究结果不一致，可能与研究设计未考虑基线维生素状态以及剂量不足有关。维生素在慢性伤口患者中的药代动力学可能发生多重改变，包括吸收降低、代谢损失增加和尿排泄增加，因此需要更高剂量和更长疗程。目前缺乏相关药代动力学研究。本综述旨在从药代动力学角度解释慢性伤口患者维生素缺乏的发生机制。

2 伤口愈合过程概述

伤口愈合始于止血阶段，局部血管收缩和凝血级联激活形成血凝块。随后进入炎症阶段，免疫细胞（如多形核白细胞和巨噬细胞）被募集至伤口，清除病原体并释放生长因子。增殖阶段约在第3天开始，成纤维细胞和内皮细胞增殖，形成细胞外基质（ECM）和新血管。重塑阶段约在1周后开始，III型胶原被降解并替换为更坚固的I型胶原，伤口张力强度逐渐增加。当愈合进程受扰时，伤口可能转为慢性。风险因素包括组织血管化不良导致缺氧、感染导致持续促炎状态、高龄、糖尿病和营养不良等。

3 维生素的摄入、消化与吸收

3.1 慢性胰腺炎与外分泌胰腺功能不全

慢性胰腺炎（CP）可损伤胰腺外分泌功能，导致外分泌胰腺功能不全（EPI），表现为消化酶分泌减少和脂肪消化吸收受损，引起脂肪泻和脂溶性维生素丢失。CP患者中维生素A、D、E缺乏率分别为16.8%、57.6%和29.2%。EPI在1型和2型糖尿病中患病率分别为25%–74%和28%–54%，且随年龄增长胰腺外分泌功能下降。目前尚无直接研究EPI与DFU中维生素缺乏的关系。

3.2 药物

3.2.1 二甲双胍

二甲双胍是2型糖尿病的一线治疗药物，长期使用是维生素B₁₂缺乏的已知风险因素。NHANES数据显示，二甲双胍使用者中5.8%存在维生素B₁₂缺乏，而非使用者为2.4%。一项为期52个月的前瞻性研究显示，二甲双胍以时间依赖方式降低维生素B₁₂浓度，但不影响叶酸状态。

3.2.2 质子泵抑制剂

质子泵抑制剂（PPI）通过升高胃pH值损害食物消化和维生素B₁₂从食物基质中释放，增加缺乏风险。糖尿病中胃食管反流病患病率高达40%，患者可能同时使用二甲双胍和PPI，进一步增加维生素B₁₂缺乏风险，联合用药者缺乏率可达34%。

3.2.3 肠促胰岛素类似物如胰高血糖素样肽-1受体激动剂

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）减少胃肠蠕动和食物摄入，导致体重下降和维生素摄入不足。一项研究显示GLP-1 RA使用者维生素A、C、D、E摄入不足，但B族维生素摄入充足。真实世界数据分析显示，使用12个月时维生素D缺乏率为13.6%，B族维生素缺乏率为2.6%。此外，有研究表明GLP-1 RA可能降低DFU发生风险，但缺乏专门干预试验。

3.3 减肥手术

减肥手术（如袖状胃切除术SG和Roux-en-Y胃旁路术RYGB）导致食物摄入和吸收减少，引起多种维生素缺乏。RYGB术后12个月叶酸缺乏率为14%，维生素B₁₂缺乏率为40%，还可能缺乏维生素A、C、D、E和K。观察性研究显示减肥手术可能降低糖尿病足并发症风险，但未专门针对DFU。

3.4 衰老

老年人因生理变化（如感觉缺陷、胃排空延迟、饱腹感增加）导致食物摄入减少，同时胃酸和胃蛋白酶分泌减少、绒毛萎缩、内因子释放减少，损害维生素吸收。老年人中维生素B₆、叶酸、B₁₂、C和D缺乏常见。研究发现髋部骨折患者中发生压疮者白细胞维生素C浓度显著较低，另一病例对照研究显示压疮患者维生素D浓度显著较低。

4 维生素的分布

4.1 炎症与维生素转运

炎症期间，视黄醇结合蛋白（RBP）和维生素D结合蛋白（VDBP）作为负性急性期蛋白，其循环浓度下调，导致视黄醇和维生素D浓度降低，这可能是适应性反应而非真正缺乏。炎症对叶酸和维生素B₁₂浓度影响不大。维生素C以抗坏血酸和脱氢抗坏血酸（DHA）形式存在，炎症时免疫细胞通过转运体摄取维生素C，可能影响血浆浓度。

4.2 血管缺陷、局部伤口环境和伤口渗出液

糖尿病晚期动脉粥样硬化导致外周动脉疾病（PAD），减少血液和营养供应。极少研究直接分析伤口中的维生素浓度。一项研究显示负压伤口治疗患者的伤口渗出液中维生素A、C、E浓度与血浆参考值相当，每日经渗出液丢失量可达维生素A 0.3mg、维生素C 2.8mg、维生素E 11mg，分别占每日推荐摄入量的38%、3%和73%。

4.3 身体成分、超重与肥胖

肥胖个体常见维生素D缺乏（81%）和B₁₂缺乏（11.5%）。维生素D在脂肪组织中蓄积降低血浆浓度。动物研究显示维生素C在肌肉和血液中含量高于脂肪组织；人体干预研究显示，给予相同剂量维生素C后，女性血浆浓度高于男性（男性无脂体重更高），无脂体重与维生素C状态负相关，提示身体成分影响维生素分布。

5 维生素的代谢损失

5.1 炎症和氧化应激导致的损失

慢性伤口组织处于持续炎症状态，活性氧（ROS）增加氧化应激，可能消耗抗氧化维生素（如维生素C、A、E）。但这一代谢损失尚未在慢性伤口中直接量化，因此难以估算损失量。此外，炎症渗出液也可导致维生素流失。

5.2 高代谢状态导致的损失

伤口愈合增加能量和蛋白质需求，但除抗氧化维生素外，其他维生素（如叶酸和B₁₂）作为辅因子在代谢中被回收利用，不会直接消耗。因此，伤口愈合过程本身不太可能额外需要更多维生素，抗氧化维生素除外。

6 微量元素的排泄

6.1 维生素和维生素载体尿丢失增加

糖尿病肾病（DN）患者尿中排泄叶酸、维生素B₆和C增加，这种“异常肾漏”可能导致其血浓度降低。蛋白尿时，蛋白结合维生素（如脂溶性维生素与脂蛋白、RBP、VDBP结合）可能随之丢失，但数据不一致。例如，慢性肾脏病（CKD）患者尿VDBP浓度高于对照组，但血浆维生素D浓度无差异；CKD患者视黄醇和RBP4浓度反而升高。尚无慢性伤口患者尿排泄的专门研究。

7 讨论

慢性伤口患者存在多种干扰维生素药代动力学的因素，包括药物、衰老引起的吸收障碍、炎症导致的分布改变、肥胖导致的分布容积增大、血管缺陷减少组织供应、氧化应激增加代谢损失以及伤口渗出和肾漏增加排泄。这些因素共同构成“完美风暴”，可能导致即使膳食摄入充足也出现缺乏。现有营养推荐量基于健康人群，可能不适用于慢性伤口患者。有研究显示糖尿病患者维生素C需求可能为非糖尿病患者的1.4–1.6倍。目前缺乏慢性伤口患者的剂量-反应研究。B族维生素干预研究完全缺失。未来研究应采用个体化营养方法，基于基线维生素状态补充，并同时考虑多种维生素协同作用。临时性建议可参照ESPEN微量营养素指南。

8 结论

PU或DFU患者存在多种导致维生素缺乏的风险因素，包括摄入不足、消化吸收障碍、药物相互作用、分布改变、代谢损失增加及排泄增加。这些因素多与超重/肥胖、糖尿病和高龄相关。医疗保健专业人员应关注这些风险因素，在怀疑缺乏或伤口愈合受损时考虑血液检测。未来需研究慢性伤口人群的维生素药代动力学与需求量，以确定合适的推荐摄入量和治疗剂量。干预研究应包含B族维生素，并采用个体化补充策略。