线粒体蛋白展开酶ClpX维持老化卵母细胞质量及PGD2抑制剂AT-56的治疗潜力

《Cell Death Discovery》：Mitochondrial unfoldase ClpX regulates oocyte competence during ovarian aging

　　

摘要

卵巢衰老会影响生育能力和整体健康，表现为不孕率、流产率的增加以及与绝经相关的不良结局。线粒体功能障碍是生殖衰老的关键因素之一。然而，线粒体蛋白质稳态在决定卵母细胞质量中的作用仍有待深入研究。在本研究中，我们报道线粒体蛋白展开酶ClpX（酪蛋白解蛋白酶X）对于维持老化过程中的卵母细胞质量至关重要。ClpX的缺失，无论是通过基因敲除还是小鼠随年龄增长的自然下降，都导致卵母细胞中线粒体蛋白质稳态的紊乱。卵母细胞特异性敲除Clpx损害了卵母细胞的质量和发育能力，从而导致雌性亚生育力。卵母细胞转录组学和纳米蛋白组学分析显示线粒体功能和蛋白质加工发生了改变。值得注意的是，Clpx缺失通过上调Ptgds促进了PGD2的合成。PGD2合成抑制剂AT-56恢复了Clpx敲除小鼠和老龄小鼠卵母细胞的发育能力。在转化应用方面，AT-56的给药改善了人类卵母细胞的体外成熟。本研究强调了线粒体蛋白质稳态在决定老化过程中卵母细胞质量中的作用，并突出了其作为不孕症潜在治疗靶点的重要性。