TIMELESS通过SIRT1介导的Ku70去乙酰化促进Ku异二聚体组装以增强NHEJ修复

《Cell Death Discovery》：A TIMELESS-SIRT1-Ku70 complex confers radioresistance to cancer cells by promoting Ku heterodimer assembly

　　Ku异二聚体由Ku70和Ku80亚基组成，对非同源末端连接（NHEJ）修复至关重要。然而，其组装和激活的确切机制尚不清楚。在本研究中，我们发现了一种通过Ku70去乙酰化形成Ku异二聚体的新机制。在机制上，TIMELESS作为一种支架蛋白，桥接SIRT1和Ku70，组装成TIMELESS-SIRT1-Ku70（TSK）复合物。在TIMELESS存在的情况下，经电离辐射（IR）处理后，SIRT1与Ku70之间的相互作用显著增强，从而促使SIRT1介导Ku70在K265和K331位点的去乙酰化，并促进Ku异二聚体的形成。Ku异二聚体的组装是启动并增强NHEJ修复效率的前提条件。因此，TIMELESS的缺失显著降低了Ku异二聚体的组装并损害了NHEJ效率。重要的是，靶向TIMELESS可增强癌细胞和异种移植小鼠模型对放射线的敏感性，凸显了TIMELESS作为改善放疗效果治疗靶点的潜力。