《Supportive Care in Cancer》：Acceptance and perceived efficacy of intraoral versus extraoral photobiomodulation for oral mucositis prevention in pediatric patients
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目的：比较口外（EO）与口内（IO）光生物调节疗法（PBMT）在儿童肿瘤患者口腔黏膜炎（OM）预防中的接受度、耐受性及感知疗效。
方法：研究人员对32名接受化疗的儿童肿瘤患者的照顾者进行了结构化问卷调查，这些儿童在一项随机临床研究中于不同化疗周期分别接受了口
目的：比较口外（EO）与口内（IO）光生物调节疗法（PBMT）在儿童肿瘤患者口腔黏膜炎（OM）预防中的接受度、耐受性及感知疗效。
方法：研究人员对32名接受化疗的儿童肿瘤患者的照顾者进行了结构化问卷调查，这些儿童在一项随机临床研究中于不同化疗周期分别接受了口内与口外PBMT以预防口腔黏膜炎。研究人员对装置偏好、不适感、感知疼痛控制情况及偏好原因进行了描述性分析。
结果：65.6%的受访者偏好EO-PBMT，34.4%偏好IO-PBMT。对EO-PBMT的偏好主要与更高的舒适度和免于张口有关。43.8%的受访者在IO-PBMT期间报告了不适感，而EO-PBMT期间这一比例为6.3%，两种模式之间的差异具有统计学显著性（p＝0.001）。IO-PBMT更常被认为具有更好的疼痛控制效果（34.4%），而12.5%的受访者认为EO-PBMT更优。
结论：EO-PBMT较IO-PBMT表现出更高的照顾者接受度和更低的操作相关不适感。尽管照顾者更频繁地认为IO-PBMT在疼痛控制方面更优，但这些主观感知并未对应于两种治疗模式之间口腔黏膜炎临床发生率和严重程度的差异。因此，EO-PBMT是儿童肿瘤支持治疗中一种可行且被广泛接受的方法。
一、研究背景与意义
口腔黏膜炎（oral mucositis, OM）是儿童肿瘤患者抗肿瘤治疗中常见且疼痛的并发症，其发生率因肿瘤治疗方案不同可达50%–80%。OM表现为红斑、糜烂或溃疡，伴或不伴伪膜形成，通常在化疗后3–10天出现，可持续至3周。甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）用于急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和骨肉瘤的治疗，与高OM发生率密切相关。儿童患者由于较高的有丝分裂活性和上皮更新速率而对OM更为易感。严重OM可伴发溃疡和继发感染，甚至进展为脓毒症；口腔及胃肠道受累还可影响吞咽和营养，进而损害生活质量并影响治疗连续性。
光生物调节疗法（photobiomodulation therapy, PBMT）已被国际支持治疗肿瘤多国协会（Multinational Association of Supportive Care in Cancer, MASCC）和国际口腔肿瘤学会（International Society of Oral Oncology, ISOO）推荐用于成人癌症患者OM的预防和管理。然而，PBMT在儿童肿瘤领域的证据仍然有限，缺乏确立的剂量参数和标准化方案。因此，儿童临床实践中探索了替代性给药方式。口外（extraoral, EO）PBMT无创，不需要张口或接触黏膜，减少了不适感和感染风险，同时能够照射口咽区域，采用多光束装置时还可缩短应用时间。相比之下，口内（intraoral, IO）PBMT需要多个照射点并要求患者更好的配合，技术敏感性更高，在儿科实践中可行性较低。
在儿科人群中，患者自报测量常受限，照顾者报告的结局作为互补性信息具有重要价值。尽管PBMT用于OM管理日益增加，但儿童肿瘤领域的证据仍有限，尤其是不同给药方式的可行性和接受度的比较性研究不足；照顾者报告结局在此背景下亦未得到充分探索。为此，研究人员开展了一项研究，通过评估照顾者报告的治疗接受度、治疗相关不适感、偏好及感知疗效，比较口内和口外PBMT两种模式。该研究聚焦于照顾者报告的结局。
二、研究设计与技术方法
该研究为前瞻性、随机、非盲、交叉临床试验，经机构人类研究伦理委员会批准（方案编号4.866.526），所有参与者的法定监护人签署书面知情同意书。研究纳入便利样本，为≤18岁、诊断为恶性肿瘤（白血病、淋巴瘤或骨肉瘤）并接受大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate, HDMTX）单药或联合MADIT方案（甲氨蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松）治疗的儿童患者，共32名。患者通过简单电子随机化（random.org）分配至化疗前接受IO-PBMT或EO-PBMT中的一种，间隔约3周的下一化疗周期接受另一种方式，确保所有参与者均接受两种干预，从而进行受试者内配对比较。每个化疗周期仅包含一种PBMT方式，疗程自HDMTX输注前开始，每日一次直至出院，中位（范围）治疗次数为4（3–6）次。研究人员使用的激光装置定期由制造商校准。
问卷在患者完成两个化疗周期后由照顾者填写，共9个条目，评估装置偏好、不适感、感知疼痛控制和偏好原因。能够自报的儿科患者独立完成问卷；不能自报者由父母或法定监护人朗读问题并根据对儿童PBMT期间反应的观察记录答案。分析采用描述性统计；配对二元结局（同一患者口内与口外激光应用期间是否存在不适感）使用McNemar检验，其余问卷变量使用Fisher精确检验进行探索性分析，显著性水平p<0.05。OM临床发生率和严重程度由经过校准的检查者采用世界卫生组织（WHO）分级量表（0–IV级）评估，疼痛强度采用十一分制数字评定量表（Eleven-Point Numeric Rating Scale, NRS-11, 0–10）。所有分析使用Jamovi（版本2.6.44）完成。问卷于2022年9月至2025年6月发放给36名照顾者，最终纳入32份有效回答。需要说明的是，本研究未进行前瞻性注册，问卷部分未进行先验样本量计算，结果应视为探索性分析。
三、主要研究结果
1. 参与者特征与口腔黏膜炎发生情况
年龄分布方面，18.8%（n＝6）的参与者年龄≤5岁，34.4%（n＝11）在5–10岁之间，31.3%（n＝10）大于10岁，15.6%（n＝5）年龄信息缺失。50.0%的患者发生了口腔黏膜炎，34.4%未发生，15.6%数据缺失。缺失的年龄和OM数据对应相同的受访者，原因是某些在线问卷回答无法与参与者的临床记录关联，而非与治疗方式或周期相关的缺失模式。OM在各年龄组中均有出现。
2. 光生物调节疗法模式偏好
65.6%的受访者偏好EO-PBMT，34.4%偏好IO-PBMT。被问及哪种模式与更严重的OM相关时，28.1%报告IO-PBMT结局更差，18.8%报告EO-PBMT更差，15.6%认为两种模式之间无差异。EO-PBMT的偏好主要与其更高的舒适度和免于张口有关。
3. 感知疼痛控制
34.4%认为IO-PBMT在疼痛控制方面更有效，12.5%认为EO-PBMT更优，34.4%报告两者效果相当，18.8%认为无差异（p＝0.244）。IO-PBMT更常被感知为具有更好的疼痛控制效果。
4. 应用期间不适感
43.8%的受访者在IO-PBMT期间报告了不适感，而EO-PBMT期间仅为6.3%，两种模式之间的差异具有统计学显著性（McNemar检验，p＝0.001）。93.8%的受访者认为口外照射口咽区域的可能性很重要。所有受访者均报告PBMT联合每日随访改善了患者的生活质量。偏好与IO-PBMT期间不适感之间存在边缘性关联（p＝0.061），即在偏好EO-PBMT的受访者中，报告IO-PBMT不适的比例更高；而EO-PBMT不适感与偏好之间无关联（p＝1.000），提示除不适感外的其他因素可能影响了EO-PBMT的偏好。
5. 偏好与临床结局的关联
未观察到PBMT偏好（EO或IO）与OM发生之间存在统计学显著关联（Fisher精确检验；p＝0.635；p＝0.694；p＝0.411）。偏好与感知疼痛控制有效性之间亦无显著关联（p＝0.244）。PBMT模式偏好与选择原因之间存在统计学显著关联（p＝0.032），偏好EO-PBMT的受访者主要提及不适感较低和无需张口的优点。
四、讨论与结论
本研究发现了一个清晰的模式：口外PBMT具有更高的接受度和耐受性，而口内PBMT更常被感知为对疼痛控制更有效。偏好EO-PBMT主要与操作舒适度较高以及无需张口相关；配对比较显示EO-PBMT期间不适感频率显著低于IO-PBMT（p＝0.001）。这在可能出现牙关紧闭、疼痛或配合度有限的儿科患者中尤为重要。与临床主要结局不同，本研究的发现揭示了舒适度与感知疼痛控制之间的临床权衡：尽管多数参与者因舒适感偏好EO-PBMT，但IO-PBMT在镇痛感知方面更受认可。可能的解释在于剂量学因素：口外应用时，光需穿越多层组织屏障，可能造成更大的能量耗散并削弱镇痛效应。同时，IO-PBMT要求张口并操作已被黏膜炎致敏的区域，故伴随更多操作期间不适。50%的样本在随访期间发生了OM，但PBMT模式与OM发生率之间无统计学显著差异；鉴于样本量小且OM数据缺失比例较高（15.6%），该结果应视为探索性和假设生成性的，而非两种模式临床疗效相当的证据。在5–10岁年龄组（34.4%）中，生活质量和自报疼痛评估因发育、认知和沟通限制而具有挑战性，父母或照顾者的感知构成了指导支持性和姑息治疗策略的宝贵补充测量指标。MASCC/ISOO指南在成人中强烈推荐口内PBMT预防OM，但儿科人群仍缺乏巩固的方案，尤其是口外应用。研究人员强调，本研究所评估的感知疗效仅反映照顾者的主观印象，不应被解释为临床疗效优越性或预防OM有效性更高的证据。局限性方面，研究未前瞻性注册，样本量小限制了统计效能和普适性；问卷依赖照顾者报告并涉及回顾性比较，可能存在信息偏倚和回忆偏倚；样本临床异质性（年龄、肿瘤治疗和OM发生情况差异）可能影响报告感知；两种PBMT模式的顺序未作正式平衡或统计分析，无法评估周期或延滞效应；化疗周期之间的确切间隔未系统记录，通常遵循机构3周方案。
结论：口内与口外光生物调节均是儿童肿瘤口腔黏膜炎预防的可行选项，考虑耐受性和操作便利性等实际因素可为临床决策提供支持。
