口服NEPA用于儿童肿瘤患者化疗所致恶心呕吐的II期药代动力学与药效学剂量探索研究

《Supportive Care in Cancer》：A phase 2 pharmacokinetic and pharmacodynamic dose-finding study of oral NEPA for chemotherapy-induced nausea and vomiting in pediatric patients with cancer

　　

目的：化疗所致恶心呕吐（CINV）在儿童肿瘤学中仍是一项重大挑战，指导最佳止吐方案的数据有限。本II期研究评估了口服奈妥匹坦联合口服帕洛诺司琼（NEPA）在接受高度或中度致吐性化疗的儿童患者中的药代动力学（PK）、药效学（PD）、疗效和安全性。

方法：在这项多中心、随机、双盲、剂量探索研究中，儿童患者（<18岁）按年龄、化疗致吐性和治疗方案进行分层。患者接受两种奈妥匹坦剂量之一（1.33或4 mg/kg）联合帕洛诺司琼（20 μg/kg）。通过急性期（0–24h）、延迟期（>24–120h）和总体期（0–120h）的完全缓解（CR；无呕吐且无需救援药物）评估疗效。PK参数来源于奈妥匹坦、其代谢物及帕洛诺司琼的血浆浓度。通过不良事件和临床评估监测安全性。

结果：在65例可评估患者中，较低奈妥匹坦剂量组的急性期、延迟期和总体期CR率分别为85.3%、70.6%和70.6%，较高剂量组则分别为87.1%、71.0%和67.7%。CR率在大多数年龄组和化疗致吐性分层中基本一致。在延迟期观察到CR率随奈妥匹坦暴露量（AUC_0-inf）增加而升高的趋势。安全性与细胞毒性化疗的预期一致，未观察到新的安全信号。

结论：单剂量4 mg/kg口服奈妥匹坦联合口服帕洛诺司琼在儿童患者中预防CINV有效且耐受性良好，支持在该人群中进一步研究NEPA。

试验注册：NCT03204279 [注册日期：2017年7月2日]

**儿童肿瘤化疗所致恶心呕吐的防治新选择：口服NEPA的II期药代动力学与药效学剂量探索研究解读**

**一、研究背景与 unmet need**

化疗所致恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV）是儿童肿瘤患者在治疗过程中面临的重要不良反应，可显著降低生活质量、影响治疗依从性，并导致脱水、体重下降、厌食、虚弱、感染易感性增加及心理功能受损等一系列后果。按发生时间，CINV可分为化疗后24小时内发生的急性期、24至120小时的延迟期，以及近年来提出的超过120小时的长延迟期。在缺乏止吐预防的情况下，高度致吐性化疗（highly emetogenic chemotherapy, HEC）可导致超过90%的患者发生CINV，中度致吐性化疗（moderately emetogenic chemotherapy, MEC）的发病率为30%至90%。尽管成人止吐指南已较为完善，推荐以神经激肽-1受体拮抗剂（NK1 RA）、奥氮平、5-羟色胺-3受体拮抗剂（5-HT3 RA）和皮质类固醇等药物组合进行预防，但儿童患者的止吐方案尚缺乏大规模临床试验支持，临床实践指南的知晓率和依从性均不理想，即使遵循指南，仍有相当比例患儿无法实现呕吐的完全控制。此外，多药联合方案本身的复杂性及其不良反应（如便秘）也制约了真实世界中的有效性，患儿家庭常常不得不在疗效与药物负担之间进行权衡。因此，简化用药方案、减少药片负担同时保持疗效，成为儿童CINV管理亟待解决的实际问题。

**二、研究内容与总体结论**

针对上述未满足的临床需求，研究人员开展了一项多中心、随机、双盲、剂量探索的II期临床试验（NCT03204279），旨在评估口服奈妥匹坦（netupitant）联合口服帕洛诺司琼（palonosetron）（即NEPA）在儿童肿瘤患者中的药代动力学（pharmacokinetics, PK）、药效学（pharmacodynamics, PD）、疗效和安全性。NEPA是目前唯一可用的固定复方止吐药，由NK1受体拮抗剂奈妥匹坦和5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼组成，化疗前单次口服给药，简便便捷，已在成人中获批使用，但在儿童中的最佳奈妥匹坦剂量尚未确定。研究共纳入65例可评估患儿，按年龄分层后随机接受奈妥匹坦1.33 mg/kg或4 mg/kg（<3个月婴儿分别减量为0.8或2.4 mg/kg）联合帕洛诺司琼20 μg/kg（≥75 kg者封顶1.5 mg）。结果显示，两个剂量组在急性期（85.3% vs 87.1%）、延迟期（70.6% vs 71.0%）和总体期（70.6% vs 67.7%）的完全缓解（complete response, CR；定义为无呕吐且无需救援药物）率均较高且组间差异不大；高剂量组的延迟期CR率随奈妥匹坦暴露量（AUC_0-inf）增加呈上升趋势，但未达统计学显著。安全性方面，不良事件谱与细胞毒化疗预期一致，未出现新的安全信号。研究人员据此认为，单次口服奈妥匹坦4 mg/kg联合帕洛诺司琼20 μg/kg在儿童HEC/MEC患者中有效且耐受性良好，可作为后续研究的最佳剂量方案。

**三、主要关键技术方法**

该研究为多中心、随机、双盲、剂量探索的II期临床试验，受试者为<18岁接受HEC或MEC化疗的儿童肿瘤患者，按年龄（8个年龄层）、化疗致吐性和给药方案（仅第1天或多天）分层；<12个月婴儿先确认低剂量安全性后再升至较高剂量。疗效采用纸质日记记录呕吐发作和救援药物使用直至化疗后120小时，以Clopper-Pearson精确法计算CR率及其95%置信区间，组间差异采用Miettinen-Nurminen法。PK分析基于化疗后2–8、24–48、120–168小时（≥5岁者另加72–96小时）采集的血样，采用经认证的液相色谱-串联质谱法测定奈妥匹坦及其活性代谢物M1、M2、M3和帕洛诺司琼浓度；利用成人群体PK模型为基础进行建模，通过非房室分析导出个体化暴露指标（AUC_0-inf、剂量归一化AUC_0-inf、C_max等），并采用图形化探索性数据分析考察暴露-效应关系。生物样本分析由荷兰Ardena生化实验室完成。

**四、研究结果**

**患者特征**：共67例患儿入组（低剂量组34例、高剂量组33例），1例在给药前退出，最终66例完成研究；其中59%为男性，中位年龄4岁（0–17岁），67%接受HEC，59%接受多天化疗，92%既往接受过化疗，84%曾有呕吐/干呕史。

**疗效结果**：在可评估的65例患儿中，低剂量组（n=34）急性期、延迟期和总体期CR率分别为85.3%、70.6%和70.6%，高剂量组（n=31）相应为87.1%、71.0%和67.7%；各年龄层和致吐性分层间CR率总体一致，但12至<18岁年龄组CR率较低（总体期仅43.8%）。无呕吐发作比例在急性期、延迟期和总体期分别为89.2%、73.8%和72.3%；仅第1天化疗者总体期无呕吐比例（92.6%）明显高于多天化疗者（57.9%）。无需救援药物比例在三个时期分别为96.9%、93.8%和93.8%。

**PK/PD结果**：群体PK模型显示，奈妥匹坦及其代谢物M1、M3的PK参数不受协变量显著影响；M2的清除率受血清白蛋白影响，帕洛诺司琼的清除率和中央室分布容积受年龄影响。奈妥匹坦的平均AUC_0-inf在低剂量组为2276至7637 ng·h/mL，高剂量组为8617至17,340 ng·h/mL；剂量归一化AUC_0-inf和C_max随年龄增长而下降，符合婴幼儿代谢酶发育和胆汁排泄成熟的生理规律。奈妥匹坦消除半衰期（74.8–201 h）不受剂量和年龄影响。帕洛诺司琼在低龄患儿中的暴露量更高。暴露-效应分析显示，延迟期和总体期的CR率随奈妥匹坦AUC_0-inf增加呈上升趋势，但未达统计学显著，可能受数据稀疏限制。

**安全性结果**：66例患者中66.7%出现至少一次治疗期间不良事件（TEAE），低、高剂量组发生率接近（64.7% vs 68.8%）；最常见为贫血和血小板减少，各16例（24%），均与药物无关；3例TEAE（心室内传导缺陷、头痛、嗜睡）被认为可能与研究药物相关。高剂量组3例患者报告5次严重不良事件（发热性中性粒细胞减少、口腔炎、中性粒细胞减少性脓毒症、尿路感染），均与药物无关；无死亡，无血液学及血生化安全性顾虑。

**五、讨论总结与结论启示**

讨论部分指出，该研究首次在儿童人群中系统评估了口服NEPA的PK/PD特征和剂量选择。与第1天单次化疗方案相比，儿童CR率（急性期92.6%、延迟期92.6%、总体期88.9%）与成人NEPA关键性试验结果相当；但在多天化疗患儿中延迟期和总体期CR率仅55.3%，提示多天方案可能需要重复给药，值得进一步研究。奈妥匹坦的暴露量在儿童中与成人300 mg剂量基本一致，且半衰期较成人更长，可能对延迟期和长延迟期CINV预防更有利。帕洛诺司琼在儿童中的暴露量与既往静脉给药研究一致，支持20 μg/kg口服剂量的合理性。口服NEPA单剂量双药复方制剂的简便性或有助于减轻儿童患者的用药负担。该研究的局限性包括各年龄层样本量较小、受试人群异质性高、既往化疗史和CINV史比例高可能影响疗效解读等。未来研究应借助国际协作网络和群体PK方法在更广泛的年龄层中积累证据。

研究结论表明，在接受HEC或MEC化疗的儿童患者中，单次口服奈妥匹坦4 mg/kg（<3个月患儿0.8 mg/kg低剂量组对应调整为2.4 mg/kg高剂量组）联合帕洛诺司琼20 μg/kg（最大1.5 mg）有效且耐受性良好，适用于未来儿童人群的进一步研究；仍需更多研究以优化儿童化疗中恶心呕吐的预防策略。