《Cancer Science》：Comprehensive Genomic Profiling Beyond Driver Testing in Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer With Known Drivers
编辑推荐：
在晚期非鳞非小细胞肺癌（non-squamous non-small cell lung cancer, non-sq NSCLC）中，伴随诊断检测（companion diagnostic testing, CDx）可识别可靶向驱动基因变异并指导初始靶向治疗
在晚期非鳞非小细胞肺癌（non-squamous non-small cell lung cancer, non-sq NSCLC）中，伴随诊断检测（companion diagnostic testing, CDx）可识别可靶向驱动基因变异并指导初始靶向治疗。然而，疾病进展不可避免，其发生机制包括获得性耐药，如旁路信号通路的激活。尽管全面基因组分析（comprehensive genomic profiling, CGP）能够识别新出现的耐药变异，但CGP在已知可靶向驱动基因变异患者中的临床效用仍不明确。研究人员回顾性分析了2019年6月至2025年8月期间接受CGP的227例患者。在CGP前经CDx识别出可靶向驱动基因变异的患者被纳入已知驱动基因组。研究人员还分析了全国性癌症基因组与先进治疗中心（Center for Cancer Genomics and Advanced Therapeutics, C-CAT）注册登记数据，以评估注册记录的治疗实施情况。在227例患者中，74例（32.6%）存在已知可靶向驱动基因变异。CGP在34例（45.9%）患者中识别出额外的临床相关基因组发现，包括欧洲肿瘤内科学会分子靶点临床可操作性量表（European Society for Medical Oncology Scale for Clinical Actionability of molecular Targets, ESCAT）I–III级或V级变异，与无已知可靶向驱动基因变异的患者（77/153，50.3%）相当。在EGFR突变（EGFR-mutated, EGFRm）亚组中，CGP频繁识别出与潜在旁路耐药机制一致的变异，包括MET扩增、RET融合和BRAF V600E突变。总体而言，10例（13.5%）患者基于额外发现接受了CGP指导的治疗，且全部属于EGFRm亚组，而非EGFR驱动基因变异患者中无一人接受此类治疗。在C-CAT注册登记中，CGP相关治疗记录于EGFRm亚组381例中的21例（5.5%）、非EGFR驱动基因亚组155例中的6例（3.9%）以及无注册定义驱动基因变异的2132例中的195例（9.1%）。这些发现表明，CGP可在疾病进展期间提供分子再评估，尤其在EGFRm非鳞非小细胞肺癌中识别与潜在可靶向耐药或旁路机制一致的变异。
在晚期非鳞非小细胞肺癌（non-squamous non-small cell lung cancer, non-sq NSCLC）中，伴随诊断检测（companion diagnostic testing, CDx）能够识别获批的可靶向驱动基因变异并指导一线靶向治疗，但获得性耐药导致的疾病进展仍不可避免，其机制常涉及旁路信号通路激活。CDx通常针对预设的生物标志物进行检测，难以全面捕捉治疗压力下肿瘤基因组的动态演变。全面基因组分析（comprehensive genomic profiling, CGP）虽可发现新出现的耐药相关变异，但其在已经明确存在可靶向驱动变异的患者中能否提供额外临床价值，此前尚不清楚。为此，研究人员开展了一项回顾性研究，评估CGP在这类患者中的临床效用。
研究人员回顾性分析了日本国立癌症中心医院2019年6月至2025年8月期间接受CGP的227例复发性或晚期非鳞非小细胞肺癌患者，并根据CGP前是否已通过CDx识别出可靶向驱动基因变异（定义为ESCAT I–III级变异）分为已知驱动组（74例，32.6%）和无已知驱动组（153例，67.4%）。研究主要评估两个互补结局：CGP检出的额外临床相关基因组发现（ESCAT I–III或V级变异，即除已知驱动事件外的新发现），以及接受CGP指导治疗（即基于额外CGP发现采用匹配靶向治疗或入组基因型匹配临床试验）。此外，研究人员还分析了全国性癌症基因组与先进治疗中心（Center for Cancer Genomics and Advanced Therapeutics, C-CAT）注册登记数据，以评估真实世界中注册记录的治疗实施情况。结果显示，在已知驱动组中，CGP额外检出临床相关基因组发现的比例为45.9%（34/74），与无已知驱动组的50.3%（77/153）相当。在EGFR突变（EGFR-mutated, EGFRm）亚组中，CGP频繁检出与潜在旁路耐药机制一致的变异，包括RET融合、MET扩增和BRAF V600E突变。共有10例已知驱动患者（13.5%）接受了CGP指导治疗，全部属于EGFRm亚组，而非EGFR驱动亚组中没有患者接受此类治疗。C-CAT注册数据分析显示，EGFRm亚组、非EGFR驱动亚组和无注册定义驱动变异组的CGP相关治疗记录率分别为5.5%（21/381）、3.9%（6/155）和9.1%（195/2132）。这些结果表明，CGP能够在疾病进展时提供分子再评估，尤其有助于在EGFRm非鳞非小细胞肺癌中识别潜在可靶向的耐药或旁路机制。
主要技术方法方面，研究人员使用的CGP检测平台包括组织中应用的FoundationOne CDx、OncoGuide NCC Oncopanel系统、GenMineTOP癌症基因组分析系统，以及液体活检中应用的FoundationOne Liquid CDx和Guardant360；初始CDx检测则包括Oncomine Dx Target Test Multi-CDx系统、AmoyDx肺癌PCR panel和Lung Cancer Compact Panel。C-CAT注册队列纳入2020年10月至2025年12月间2668例接受CGP的非鳞非小细胞肺癌患者。统计学分析采用Fisher精确检验和探索性单因素logistic回归，使用R软件4.5.1完成。
### 3.1 患者特征
研究期间共有2587例复发性或晚期非鳞非小细胞肺癌患者，其中227例接受CGP。CGP队列中位年龄60岁，男性占56.3%，93.4%的患者美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）体能状态为0–1。腺癌占83.7%。标本类型方面，31.7%为治疗前组织，55.1%为治疗后组织再活检，13.2%为治疗后液体活检。74例（32.6%）在CGP前已有已知可靶向驱动变异，其中EGFRm亚组54例，占已知驱动组的72.9%。EGFRm亚组中81.5%的患者采用治疗后标本进行CGP，提示该队列主要反映疾病进展后的检测实践。CGP提交时52.8%的患者已接受三线或以上治疗。
### 3.2 额外CGP发现
在74例已知驱动患者中，CGP在34例（45.9%）中检出额外临床相关基因组发现（ESCAT I–III或V级），与无已知驱动组的77例（50.3%）相比无显著差异。在EGFRm亚组中，23例（42.6%）检出额外发现，其中与潜在旁路耐药机制相关的变异包括RET融合（4/23，17.4%）、MET扩增（3/23，13.0%）和BRAF V600E突变（2/23，8.7%）。CGP还检出了罕见的RET融合伙伴，包括CCDC6-RET、ANKRD26-RET和CGNL1-RET，这些均见于接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）治疗后进展的患者。在非EGFR驱动亚组（20例）中，11例（55.0%）检出额外临床相关发现，包括MTAP和CDKN2A缺失，以及ALK G1202R和ROS1 D2033N等潜在耐药相关突变。
### 3.3 CGP指导治疗
在已知驱动患者中，10例（13.5%）基于额外CGP发现接受了CGP指导治疗，且全部集中在EGFRm亚组（10/54，18.5%），而非EGFR驱动亚组无患者接受此类治疗。与之相比，无已知驱动组中12.4%（19/153）接受了CGP指导治疗。疗效方面，已知驱动组10例的最佳疗效为部分缓解2例、疾病稳定3例、疾病进展5例，客观缓解率20.0%，疾病控制率50.0%；无已知驱动组则分别为部分缓解11例、疾病稳定5例、疾病进展3例，客观缓解率57.9%，疾病控制率84.2%。EGFRm亚组中接受的CGP指导治疗包括已获批的selpercatinib（用于RET融合，4例）和dabrafenib联合trametinib（用于BRAF V600E突变，2例），以及临床试验中的第四代EGFR-TKI、c-MET靶向抗体药物偶联物和MDM2抑制剂。探索性单因素分析提示女性、ECOG体能状态0的患者接受CGP指导治疗的可能性更高，但事件数少、置信区间宽，仅作为假设生成。
### 3.4 C-CAT注册分析
C-CAT注册队列共纳入2668例接受CGP的非鳞非小细胞肺癌患者，其中536例（20.1%）具有注册定义的驱动基因变异，2132例（79.9%）无。专家小组在EGFRm亚组381例中的234例提出新治疗选项，在非EGFR驱动亚组155例中的91例提出，在无驱动组2132例中的1235例提出。最终CGP相关治疗记录分别为21例（5.5%）、6例（3.9%）和195例（9.1%）。治疗状态未知的235例未纳入分类。该结果验证了CGP相关治疗在真实世界注册数据中的实施情况，但低于研究型癌症中心机构队列的观察值，可能反映中心间临床试验可及性和随访完整性的差异。
在讨论部分，研究人员指出，CGP的临床价值因驱动状态而异。已知驱动患者中，EGFRm亚组的额外发现常对应已获批或在研的靶向治疗机会，因此CGP指导治疗更易实施；非EGFR驱动亚组虽有额外检出，但受限于药物可及性、临床试验机会及样本量，未观察到治疗实施。C-CAT数据进一步表明，无已知驱动患者接受CGP相关治疗的比例相对更高，提示CGP在驱动阴性患者中主要发挥新驱动发现作用，而在已知驱动患者中则主要作为进展后的分子再评估工具。研究局限性包括单中心回顾性设计、CGP检测时机偏晚、检测平台异质性、C-CAT随访不完整以及亚组样本量小等。
研究结论指出，CGP在检测前已知可靶向驱动变异的
