冷冻电子显微镜揭示双重A2AR/A2BR激动剂MRS3997在腺苷受体亚型上的差异性结合模式

《Communications Biology》：Structural insight into the activation of adenosine A2AR/A2BR by the dual-agonist MRS3997

　　

摘要

A₁R、A_2AR、A_2BR 和 A₃R 腺苷受体构成了一个 G 蛋白偶联受体（GPCR）亚家族，调节着许多身体过程。亚型选择性激动剂有望用于治疗炎症和缺血状况。双重 A_2AR/A_2BR 激动剂 MRS3997 在长期炎症期间保护缺血后的大脑。然而，尽管已知 A_2AR 和 A_2BR 之间存在结构和药理学差异，但 MRS3997 在 A_2AR/A_2BR 上的激活机制仍然不清楚。我们对 MRS3997 结合的 A_2AR 和 A_2BR 进行的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构分析显示，腺嘌呤具有保守的正构结合模式，而 6-溴吲哚基团则采用不同的取向。在 A_2AR 中，溴吲哚基团采取垂直构象，位于细胞外前庭 ECL2-ECL3 盐桥旁边。然而，在 A_2BR 中，它横向延伸至一个次级口袋。突变分析支持涉及不同结合取向的模型，分子动力学模拟表明溴吲哚在 A_2BR 亚口袋内采样了垂直和水平取向。这些结构和药理学结果，连同构效关系数据，将指导腺苷受体激动剂的理性设计，提高效力与选择性。