大规模全基因组测序揭示原发性开角型青光眼的29个新型罕见变异关联及潜在药物重定位机会

《Communications Biology》：Whole-genome sequencing study of 674,082 individuals identifies rare variants and genes associated with glaucoma

　　

摘要

原发性开角型青光眼（POAG）是全球范围内导致不可逆失明的主要原因之一。在此，我们报告了迄今为止最大规模的POAG全基因组测序研究，分析了464,778名UK Biobank参与者（含18,171例病例）的数据，并在209,304名All of Us参与者（含17,167例病例）中验证了相关发现，同时获得了FinnGen和Million Veteran Program的额外支持证据。我们鉴定出了29个具有全基因组显著性的新型罕见变异关联，包括FMO3、FMO4、PRRC2C和METTL13中的变异，并确认了MYOC和OPTN中已知的关联位点。基于基因的检测发现，六个基因中的罕见变异存在显著富集，包括DDR2、LTBP2和MTOR。AlphaGenome分析揭示，许多罕见的非编码变异表现出预测的调控效应。表达分析表明，大多数已鉴定基因在青光眼相关的眼部组织中均有表达。值得注意的是，四个已鉴定基因——MTOR、DDR2、LYN和MAPT——是已确立的药物靶点，且针对其他适应症已有现有疗法，提示了药物重定位的潜在机会。综上，这些发现推进了我们对POAG遗传结构复杂性的认识，并为治疗优先级排序提供了基础。