靶向铁死亡与细胞衰老双重机制的吡格列酮缓释水凝胶促进椎间盘再生

《Communications Biology》：Targeting PPARγ-p53 to reprogram intervertebral disc degeneration through ferroptosis and senescence modulation

　　

摘要

铁死亡和细胞衰老已成为驱动椎间盘退行性变的关键病理过程。尽管微创治疗技术不断进步，但针对这两种相互关联机制的系统性治疗策略仍然缺乏。在本研究中，我们提出了一种"双重机制靶向策略"，即在抑制髓核细胞铁死亡的同时阻断细胞衰老，从而延缓退行性变进程并促进椎间盘再生。通过单细胞转录组学和临床样本分析，我们揭示了这两种机制在椎间盘退行性变中共存，并阐明了它们如何共同驱动疾病进展。机制研究进一步表明，靶向PPARγ-p53信号轴可有效抑制铁死亡和衰老，从而维持细胞稳态。基于上述发现，我们构建了一种嵌入活性氧响应性水凝胶中的PPARγ激活型药物递送系统，实现吡格列酮的局部缓释，以抑制铁死亡和衰老。在大鼠椎间盘退行性变模型中，该联合策略显著延缓了疾病进展，并促进了椎间盘的结构性与功能性恢复。总之，这种靶向双重机制调控策略为椎间盘退行性变的治疗提供了有前景的方案。