重组水疱性口炎病毒载体的苏丹病毒疫苗（rVSVΔG-SEBOV-GP）在美国成人中的安全性与免疫原性：一项单盲、首次人体、剂量递增Ⅰ期临床试验

《The Lancet Microbe》：Safety and immunogenicity of a recombinant vesicular stomatitis virus-based Sudan virus vaccine in adults in the USA: a single-blind, first-in-human, dose-escalation phase 1 clinical trial

　　

**背景**：预防苏丹病毒（SUDV）所致苏丹病毒病（SVD）——一种出血热——需要一种疫苗。研究人员报告了一项首次人体临床试验，评价表达SUDV包膜糖蛋白（GP）的重组水疱性口炎病毒（rVSV）疫苗（rVSVΔG-SEBOV-GP）的安全性和免疫原性。

**方法**：在这项单盲、安慰剂对照、剂量递增Ⅰ期试验中，研究人员在美国德克萨斯州两个临床研究中心纳入了健康状况良好且既往未接触过VSV载体疫苗或任何出血热病毒的成人（18–50岁）。受试者单次肌内注射2×10⁶、2×10⁷或2×10⁸空斑形成单位（PFU）的rVSVΔG-SEBOV-GP，或安慰剂。剂量组依次入组，从最低剂量到最高剂量。在每个剂量组中，前两名受试者（哨兵受试者）未随机化而接受疫苗；其余受试者按4:1（疫苗:安慰剂）随机分配，最终疫苗:安慰剂比例为5:1。仅受试者设盲。主要结局为对全部受试者进行的安全性和耐受性评估，基于14天内的局部和全身反应，以及整个试验期间的疫苗相关严重不良事件和特别关注的不良事件。次要结局为体液免疫评估，在基线及接种后第28、84、168天检测抗SUDV-GP IgG和针对SUDV-GP的血清中和活性。该研究（现已完成）在ClinicalTrials.gov注册（NCT05724472）。

**结果**：在2023年6月19日至7月21日期间，36名受试者（20名[56%]女性；中位年龄37岁[IQR=12.2]）入组并接受单次肌内注射疫苗（每个剂量组n=10）或安慰剂（n=6）；所有疫苗受试者完成了6个月随访。36名中31名（86%）受试者（疫苗30名中26名[87%]；安慰剂6名中5名[83%]）出现征集性不良事件；各剂量组比例相似。大多数受试者（疫苗30名中22名[73%]；安慰剂6名中5名[83%]）出现轻至中度局部疼痛和触痛，但1名受试者（2×10⁸ PFU组）出现重度局部反应。全身反应见于30名疫苗受试者中25名（83%）和6名安慰剂受试者中4名（67%）。1名（17%）安慰剂受试者（关节痛）和4名（13%）疫苗受试者（不适、寒战、肌痛、腹痛、头痛和恶心的组合）报告重度短暂反应。第29天及之后的抗体反应在各剂量组相似，并在第6个月时所有受试者仍维持抗体。研究结束时，30名疫苗受试者中20名（67%）检测到中和活性，并与结合IgG相关。

**结论**：rVSVΔG-SEBOV-GP在所研究的三个剂量下均耐受良好且具有免疫原性。这些发现支持其进一步开发用于预防SVD。

**资助**：生物医学高级研究与发展管理局（Biomedical Advanced Research and Development Authority）。

**论文解读：重组水疱性口炎病毒载体苏丹病毒疫苗的首次人体Ⅰ期临床试验**

**一、研究背景与问题**

苏丹病毒（Sudan virus, SUDV）属于丝状病毒科正埃博拉病毒属，可引起与埃博拉病毒病（Ebola virus disease, EVD）相似的严重出血热——苏丹病毒病（Sudan virus disease, SVD）。自1976年首次被发现以来，SUDV已在非洲引发了9次疫情，其中包括乌干达2022年（164例病例，77例死亡）和2025年（14例病例，4例死亡）的两次暴发。尽管已有针对埃博拉病毒（Ebola virus, EBOV）的获批疫苗ERVEBO（一种重组水疱性口炎病毒载体疫苗），但ERVEBO对SUDV无交叉保护作用。目前尚无任何获批的SVD疫苗或特异性治疗手段。因此，开发安全有效的SUDV疫苗是应对反复出现的疫情、降低病死率的关键需求。

既往研究显示，多种单价疫苗候选（包括蛋白、核酸和病毒载体）能在非人灵长类动物中保护其免受SUDV致死性攻击，但尚无基于复制型嵌合水疱性口炎病毒（vesicular stomatitis virus, VSV）载体的SVD疫苗进入人体试验。本研究所评价的rVSVΔG-SEBOV-GP是一种复制型重组VSV载体疫苗，其删除了VSV自身的糖蛋白（G）基因，代之以SUDV Boniface株的糖蛋白（GP）基因。该设计策略与已获批的EBOV疫苗ERVEBO相同，临床前研究表明单次肌内注射可保护食蟹猴免受SUDV Gulu株攻击。为了支持在疫情中快速部署该疫苗，急需提供其在人类中的安全性和免疫原性数据。

**二、研究设计与主要方法**

这是一项在美国德克萨斯州两个临床研究中心开展的单盲、安慰剂对照、剂量递增Ⅰ期临床试验。研究设置了三个剂量组：低剂量2×10⁶ PFU、中剂量2×10⁷ PFU、高剂量2×10⁸ PFU，并设安慰剂对照组。受试者为18–50岁、健康状况良好且无VSV载体疫苗或出血热病史的成人。各剂量组按从低到高顺序依次入组；每组前2名哨兵受试者不随机化直接接种疫苗，其余受试者按4:1（疫苗:安慰剂）随机分配，最终比例为5:1。仅受试者设盲。主要结局为安全性（14天内征集性局部和全身反应、整个试验期间的严重不良事件和特别关注不良事件）；次要结局为体液免疫应答，包括抗SUDV-GP结合IgG（ELISA法）和针对同源rVSVΔG-SUDV-GP的血清中和活性（空斑减少中和试验，PRNT₅₀）。探索性终点包括抗载体蛋白VSV-N的IgG应答，以及抗Boniface株GP IgG与抗Gulu株GP IgG的交叉反应性。研究在ClinicalTrials.gov注册（NCT05724472），并于2023年6月至7月入组，全部受试者完成6个月随访。

**三、主要研究结果**

1. **安全性与耐受性**：36名受试者（疫苗30名，安慰剂6名）全部完成6个月随访。31名（86%）受试者出现征集性不良事件，各剂量组间比例相似。局部反应（注射部位疼痛/触痛）常见（疫苗组73%，安慰剂组83%），多为轻中度，持续1–3天；仅高剂量组1名受试者出现短暂重度疼痛和触痛。全身反应（寒战、肌痛、不适、关节痛、头痛等）多见（疫苗组83%，安慰剂组67%），多在接种后2天内发生，持续1–3天；重度短暂全身反应见于中剂量组2名、高剂量组2名疫苗受试者及1名安慰剂受试者，均完全恢复。未发生严重不良事件、导致停药的不良事件或妊娠。未观察到剂量相关的安全性趋势。

2. **体液免疫应答**：所有疫苗受试者在接种后第28天均检测到抗SUDV-GP（Boniface）结合IgG，且在第28天达到峰值，低、中、高剂量组几何平均滴度分别为217、289和355 EU/mL，各剂量组间无明显差异；至第6个月时抗体水平仅轻微下降，所有受试者均维持阳性。抗SUDV-GP IgG对Gulu株同样阳性，且与针对Boniface株的IgG水平高度相关（Spearman相关系数r=0.924，p<0.0001），提示疫苗可能对SUDV不同谱系具有潜在广谱覆盖。

3. **抗载体免疫**：所有疫苗受试者（30/30）在第28天均检出抗VSV-N IgG，且该应答持久；抗SUDV-GP IgG与抗VSV-N IgG之间存在总体相关性（r=0.608，p<0.0001），表明疫苗诱导了针对外源抗原和载体的共同免疫应答。

4. **中和活性**：第28天时，低、中、高剂量组分别有4名（40%）、6名（60%）和7名（70%）受试者检出中和活性，安慰剂组无1人检出。6个月时，30名疫苗受试者中20名（67%）仍保持中和活性，各剂量组PRNT₅₀几何均值在14.7–19.4之间。总体而言，结合IgG水平与PRNT₅₀存在相关性（r=0.634，p<0.0001），且第168天时，检出中和活性的受试者其结合IgG水平显著高于未检出者（p=0.0019）。

**四、讨论与结论**

该研究表明，rVSVΔG-SEBOV-GP在2×10⁶至2×10⁸ PFU三个剂量下单次肌内注射均具有良好的安全性和免疫原性。免疫应答在接种后30天内出现并持续至少6个月，且各剂量组间抗体水平未见显著差异，这与ERVEBO和其他rVSVΔG嵌合疫苗的宽剂量范围特征一致。尽管本研究未设检验假设，样本量较小，但最低剂量组的不良反应似乎较轻，而两个较高剂量组各有2名受试者出现重度短暂全身反应。这些数据为后续更大规模人群（包括东非高风险地区、特殊人群）的研究提供了剂量选择依据。

研究也存在局限性，包括样本量小、仅评估体液免疫（未评估细胞免疫和固有免疫）、未进行正式统计推断等。然而，本试验及时提供了支持疫苗在2025年乌干达SOLIDARITY/TOKOMEZA环形试验中使用的关键安全性数据。研究人员认为，rVSVΔG-SEBOV-GP的耐受性和免疫原性支持其作为SVD预防候选疫苗的进一步开发，而未来需在更大且更具代表性的人群中确证其有效性和安全性。