《The Lancet Regional Health - Europe》：Empowering regulatory science for medical devices in Europe
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从临床和伦理角度来看，高风险治疗性医疗器械（medical devices）需要建立证明其安全性和有效性的科学证据，并且这些证据需要透明公开，其必要性与新药类似——但医疗器械和药品的监管要求却发展得截然不同。欧洲第一个用于评估新器械的系统套用了为工业产品制定的
从临床和伦理角度来看，高风险治疗性医疗器械（medical devices）需要建立证明其安全性和有效性的科学证据，并且这些证据需要透明公开，其必要性与新药类似——但医疗器械和药品的监管要求却发展得截然不同。欧洲第一个用于评估新器械的系统套用了为工业产品制定的框架。尽管经历了改革，这一存在缺陷的结构依然延续，成为统一适用临床标准、遵循开放科学原则以及灵活应对创新的根本性障碍。在本观点性文章中，研究人员总结了监管体系如何演变，并审视了其需要如何变革，以适用于植入式器械和实验室诊断检测的评估与批准。欧盟治理机构中具备临床资质的监管人员严重不足，因此需要在中央协调单位内大力投资以提升科学专业能力。临床医生和科学家必须通过与监管机构共同制定共享原则来支持这些变革。每个医学专科中应有部分同行发展"监管科学"（regulatory science）方面的专业能力。
论文解读
一、研究背景与问题
医疗器械监管体系的建立与药品监管有着截然不同的历史路径。药品监管法规主要是在重大危机事件后出台的，例如美国因1937年磺胺酏剂致死事件、欧洲因1957至1962年沙利度胺致畸事件而分别立法。然而，欧盟医疗器械体系既非由丑闻触发，也非经过客观分析后设计，其发展源于制造商行业协会向欧洲委员会提出的请求。20世纪80年代末起草首部医疗器械指令（MDD）时，决策层采用了1985年部长理事会通过的"新方法"（New Approach），该方法的初衷与医疗保健无关，而是为了通过协调不同制造业部门的工业产品标准来实现有效的内部共同市场。证明产品符合要求的证据评估被外包给独立的检验公司——公告机构（notified bodies, NB），这一制度安排至今仍发挥着关键作用。
事后看来，对高风险医疗器械采用"新方法"是一个糟糕的决策，其不可预见的后果至今仍是欧盟监管体系的主要局限。公告机构作为私营组织在竞争性市场中运作，不受欧盟公共文件获取要求的约束，却充当着"准监管者"的角色，决定器械是否应获批准。它们对受评企业的建议能力有限，因为其双重角色存在固有利益冲突。国家主管机构对公告机构的监督往往不足。欧盟监管体系的碎片化特征和科学框架的缺失，导致美国与欧盟在高风险医疗器械证据方面出现差距——美国更倾向于实验性研究设计，而欧盟更依赖观察性研究设计。
二、研究内容与结论
MDD规则故意以"相当抽象"的措辞撰写，制造商自行决定需要哪些临床研究。由于各公告机构标准不一、部分器械在证据不足情况下获批、以及一些高风险植入器械仅凭与现有器械的等效性声明而未开展新临床研究即获批准并导致严重并发症或死亡，问题不断累积。2008年欧洲委员会启动公众咨询，经过漫长立法程序后，2017年医疗器械法规（MDR）和体外诊断医疗器械法规（IVDR）取代了原有指令。
MDR于2021年生效，其目标值得称赞——促进高风险医疗器械更高标准的证据要求，但"提供充分临床证据的临床数据"这一要求仍然模糊不清。旨在设定科学标准的通用规范（common specifications）条款未能落实，可能源于优先级不足和监管能力有限。MDCG发布了大量程序性指导文件，但其建议的遵守是自愿性的，各成员国之间解释不一的可能性真实存在。MDR实施时也未能充分考虑其对器械可及性的影响，大量器械需重新认证，临床证据要求提高导致合格评定不可预测且漫长，认证成本增加，制造商撤回了部分基本产品，包括某些成熟技术和儿童器械。业界普遍认为欧盟不再是创新的有利环境。
CORE–MD（Coordinating Research and Evidence for Medical Devices）项目由欧盟Horizon Europe计划资助（2021至2024年），由欧洲心脏病学会牵头，联合欧洲骨科学会联合会，并获欧洲生物医学联盟支持。该项目确认了高风险医疗器械证据可及性不足、随机试验匮乏以及许多已发表研究存在高偏倚风险等问题，提出了适用于器械生命周期各阶段的观察性临床研究和对照试验的逻辑渐进框架，并描述了"大型简单试验"（large simple trials）的替代方法学，涵盖注册试验和实用性研究等变体。
三、主要技术方法
研究人员主要采用了以下关键技术方法：一是对欧盟医疗器械监管体系的历史演进进行系统性梳理与批判性分析，追溯从MDD到MDR/IVDR的立法变革过程及其后果；二是依托CORE–MD项目开展多利益相关方参与的广泛审查，该项目由欧盟Horizon Europe计划资助，汇集了包括国家监管机构和公告机构在内的各方利益相关者；三是利用欧盟医疗器械数据库（EUDAMED）和公告机构员工数据等官方统计信息，量化分析监管能力缺口；四是对欧洲药品管理局（EMA）专家小组（Expert Panels, EP）已发布的科学意见进行系统分析，评估其识别临床证据缺陷的频率和性质。
四、研究结果
医疗器械的优先事项。 通过CORE–MD项目的全面审查，研究人员确认了高风险医疗器械证据可及性不足、随机试验缺乏以及已发表研究偏倚风险高等缺陷。研究提出了适用于器械全生命周期的观察性研究和对照试验的逻辑渐进框架，并倡导"大型简单试验"方法学，涵盖注册试验和实用性研究等变体。进一步改革应设定高风险治疗性植入物在需要时证明临床疗效的标准，同时保留对较简单器械制造商应证明其安全性和性能的要求。临床证据应代表女性和男性，并确保所有患者（包括儿童和孤儿适应症患者）公平获得安全有效的技术。
体外诊断医疗器械的优先事项。 IVDR在很大程度上照搬了MDR的格式和条款，表明起草时欧洲委员会内部缺乏医学实验室科学专业知识，且与外部顾问的接触不足。IVDR引入了从A类（低风险）到D类（高公共和个人风险）的体外诊断器械总体分类。医疗机构内部开发的体外诊断器械（In-House IVDs, IH-IVDs）受国家主管机构而非公告机构管控。研究人员指出，IVDR引入时未充分关注罕见或孤儿适应症实验室检测的特殊安排需求，这阻碍了学术界的创新。最新修订IVDR的关键优先事项是制定不源自MDR的具体政策，特别是放宽限制以促进医疗机构之间共享IH-IVDs，以及废除IVDR第5.5d条——该条款禁止在存在"等效"CE-IVD时使用IH-IVD，因为这阻碍了诊断创新而有利于市场垄断。
欧洲药品管理局角色的扩展。 MDR建立了由EMA管理和支持的专家小组机制，为公告机构的选定决策提供独立的非约束性意见。筛选小组判定约10%的高风险器械提交需要专题专家小组的全面科学意见，已发表16项意见，多数指出了临床证据缺陷。尽管如此，所有被审查的器械均获得了市场准入，因此迫切需要明确和透明地说明公告机构如何处理专家小组的建议。对34项意见的分析显示，专家最常提出的挑战（占48%的评论）涉及支持获益-风险判定的临床证据充分性。体外诊断专家小组需要加强，其职权范围应扩大到D类以外的检测——大多数创新性精准诊断检测属于基因检测，归入C类，但目前这些IVD不符合专家小组评估资格。新草案法规设想EMA在分类、豁免、跨国临床研究、警戒和市场监管方面获得国家主管机构之间的协调职能，专家小组的角色将扩展为向欧洲委员会、成员国、公告机构和制造商提供科学建议。
监管科学作为学术和临床亚专业。 监管框架日益复杂，欧盟监管机构需要临床医生、实验室科学家、流行病学家、统计学家和工程师的积极支持。监管科学专业知识应成为每个医学领域部分同行的亚专业兴趣，欧洲医学协会成员应协助监管机构制定证据标准和通用规范，并从全面的医疗器械注册库中提供高质量证据。
五、讨论与结论
CORE–MD项目的见解影响了欧洲生物医学联盟代表35个医学专业协会向欧洲委员会提交的共识建议。新草案法规将建立孤儿医疗器械和突破性产品的特殊监管途径，以及对IH-IVDs的新修订，但其他一些提案令人担忧——例如放宽通过等效性获得CE标志的条件。CORE–MD建议，新的高风险植入器械若无针对活性对照的随机试验或客观性能标准证据，不应被允许进入现有类别，否则新器械可能表现劣于现有替代品。在MDD下，一些基于等效性获批的高风险器械曾出现重大问题，这一教训不应被遗忘。草案法规还试图删除"提供充分临床证据的临床数据"标准，这可能带来更多主观性而非一致性。
欧盟体系需要转向基于科学证据制定政策，以最大可能摆脱对立法的一再修订。监管科学研究以及专业协会的参与应获得公共资金支持。应审查EMA的医疗保健专业人员工作组（HCPWP）的职能和运作，使利益相关者能充分参与其新角色。研究人员支持国际医疗器械监管者论坛（IMDRF）和全球协调工作组（GHWP）正在推动的相互信赖和监管趋同倡议，以使世界各国国家主管机构适用等效标准。
研究结论： 欧盟医疗器械监管体系从工业产品框架演变而来，尽管经过MDR和IVDR改革，其结构性缺陷依然存在——临床证据标准模糊、公告机构监管不足、监管科学能力匮乏。改革方向应聚焦于：设定高风险器械临床疗效的明确标准、为体外诊断器械制定独立于MDR的专门政策、扩展EMA的协调职能和专家小组作用、将监管科学建设为学术和临床亚专业、推动国际监管趋同。重大改革需要大量投资以增强欧洲委员会及其机构的科学和工程专业能力及监管能力，否则难以实现根本性变革。
