《Leukemia Research Reports》：Aplastic anaemia with small paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clones developing during osimertinib therapy for non-small cell lung cancer
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摘要：研究人员报告了两例在针对表皮生长因子受体突变阳性肺腺癌（EGFR-LUAD）的奥希替尼（OSIM）治疗期间出现伴小群阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）表型细胞的再生障碍性贫血（AA）病例。第一例为一名76岁女性，患有伴胸膜播散的EGFR-LUAD。她在开始
摘要：研究人员报告了两例在针对表皮生长因子受体突变阳性肺腺癌（EGFR-LUAD）的奥希替尼（OSIM）治疗期间出现伴小群阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）表型细胞的再生障碍性贫血（AA）病例。第一例为一名76岁女性，患有伴胸膜播散的EGFR-LUAD。她在开始OSIM治疗9个月后出现全血细胞减少症。研究人员将该患者诊断为中度AA，并观察到经蛋白同化激素和艾曲泊帕治疗后造血功能恢复。第二例涉及一名63岁女性，被诊断为EGFR-LUAD并接受了OSIM辅助化疗。她在6个月后出现全血细胞减少症，并被诊断为非重型AA。环孢素和罗米司亭治疗有效，使患者得以门诊管理。在上述两例病例中，均确认存在少量PNH表型细胞。小PNH表型群体的临床重要性以及OSIM治疗期间发生AA的机制尚不明确，有待进一步研究。
论文解读：奥希替尼相关再生障碍性贫血伴小阵发性睡眠性血红蛋白尿克隆的临床病例分析
再生障碍性贫血（aplastic anaemia, AA）是一种以全血细胞减少和骨髓造血功能减退为特征的造血系统疾病，可分为先天性和获得性两大类。获得性AA进一步分为免疫机制介导的特发性类型、药物或辐射引起的继发性类型以及与肝炎相关的特定类型。免疫性AA主要由细胞毒性T细胞损伤造血干细胞所致，治疗上常采用抗人胸腺细胞球蛋白或环孢素，联合血小板生成素受体激动剂可获得更好的造血恢复效果。奥希替尼（osimertinib, OSIM）是用于携带表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突变的非小细胞肺癌的靶向药物，可用于术后辅助化疗及难治性复发患者。然而，奥希替尼对免疫系统的影响尚不明确。既往关于奥希替尼治疗期间发生AA的报道较少，且这些报道均未评估PNH表型细胞的存在情况。基于此，研究人员报告了两例在奥希替尼治疗期间发生AA且检测到小阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal haemoglobinuria, PNH）表型群体的病例，以探讨其临床特征及潜在机制。
研究人员报告了两例在奥希替尼治疗期间发生AA的病例。病例1为76岁女性，2019年11月胸部CT发现异常阴影，2020年1月确诊为左肺腺癌（sT2bN0M1a，IVA期）伴胸膜播散，仅接受上下肺叶部分切除术。切除标本基因检测发现EGFR突变后，开始奥希替尼80 mg/日治疗，治疗开始时血常规正常。治疗9个月后出现全血细胞减少，白细胞（WBC）2.0 × 10?/L，中性粒细胞0.5 × 10?/L，血红蛋白（Hb）8.0 g/dL，血小板（PLT）41 × 10?/L。尽管将奥希替尼减量至40 mg/日仍无改善，治疗第11个月停用奥希替尼。停用5个月后，实验室检查显示中性粒细胞1.1 × 10?/L，Hb 9.1 g/dL，网织红细胞39 × 10?/L，PLT 21 × 10?/L。外周血涂片未见裂红细胞，凝血功能检查未见明显异常，病毒学检测排除活动性EB病毒、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒感染及人类免疫缺陷病毒感染。采用标准化高灵敏度流式细胞术检测PNH表型细胞，外周血分析检出少量PNH表型细胞，包括粒细胞0.01%（分析事件135,876个）和红细胞0.009%（分析事件127,167个）。骨髓活检显示明显低增生（细胞度10%），无发育异常或原始细胞增多，无网状纤维化。染色体分析显示正常核型。患者需输血治疗贫血。基于上述发现，诊断为中度AA。随后给予达那唑（200 mg/日）治疗，第216天加用艾曲泊帕（25 mg/日）。至治疗第384天，WBC升至5.0 × 10?/L，中性粒细胞3.4 × 10?/L，Hb 10.6 g/dL，PLT 108 × 10?/L，AA获得完全缓解，可恢复肺癌治疗。
病例2为63岁女性，2022年9月确诊左肺腺癌（pT1cN2M0，IIIA期）并行手术切除，2022年11月起接受顺铂（80 mg/m2，第1天）和长春瑞滨（25 mg/m2，第1天和第8天）辅助化疗两个周期。因存在EGFR突变，2023年1月起接受奥希替尼80 mg/日术后辅助治疗，治疗开始时血常规正常。2023年7月出现全血细胞减少，WBC 1.1 × 10?/L，Hb 7.0 g/dL，PLT 37 × 10?/L。停用奥希替尼10天后仍无改善，遂行血液科会诊。实验室检查显示中性粒细胞0.6 × 10?/L，Hb 7.0 g/dL，网织红细胞14 × 10?/L，PLT 5.0 × 10?/L。外周血涂片未见裂红细胞，凝血功能及病毒学检测未见异常。外周血分析检出少量PNH表型细胞，粒细胞占0.009%（分析事件110,090个），红细胞占0.007%（分析事件140,053个）。停用奥希替尼10天后行骨髓活检，显示重度骨髓低增生，有核造血细胞近乎完全缺失，无发育异常或原始细胞增多，无网状纤维化。染色体分析显示正常核型。基于上述发现诊断为非重型AA，诊断后病情进展为极重型。给予环孢素、甲泼尼龙冲击治疗和艾曲泊帕，因造血恢复有限，治疗第32天将艾曲泊帕更换为罗米司亭。经上述治疗患者获得造血恢复，中性粒细胞计数恢复正常。尽管仍需定期输注红细胞和血小板，但病情改善足以维持门诊管理。至今未观察到肺癌复发。
讨论部分指出，奥希替尼作为EGFR突变阳性非小细胞肺癌（包括T790M突变）的一线治疗药物，根据AURA3试验结果，其血液学毒性风险较低，3级及以上血小板减少<1%，中性粒细胞减少1%，贫血1%。然而，奥希替尼治疗期间发生AA的病例报道较少，多数病例发生在奥希替尼治疗开始4个月后。本研究两例分别在奥希替尼治疗后9个月（病例1）和6个月（病例2）出现全血细胞减少，与既往报道相似。一项基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统数据库的研究报告了18,188例奥希替尼相关不良事件，其中16例为AA。与其他EGFR-酪氨酸激酶抑制剂相比，奥希替尼报告的AA病例数明显更高。但既往报道均未评估奥希替尼治疗期间AA病例中PNH表型细胞的存在情况。本研究中，研究人员在两个独立病例的粒细胞和红细胞中均检测到相似水平的PNH型血细胞。PNH表型细胞在骨髓衰竭综合征中已有报道，AA患者中检出PNH细胞可能提示免疫介导机制参与疾病发病。PNH细胞以糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白缺乏为特征，被认为可逃避免疫攻击，从而在免疫压力下获得选择性优势。约30%–50%的AA患者中可检测到微小PNH克隆。PNH克隆的出现被认为支持AA涉及免疫介导的造血干细胞破坏这一观点。在奥希替尼治疗后发生AA的多例患者中检出PNH型血细胞此前未见报道，但仅凭这一发现尚不能确证免疫机制参与奥希替尼治疗期间AA的发生。本病例报告存在一定局限性：尽管使用了健康对照来源的阈值，但接近临界值的极小PNH表型群体应谨慎解读，其在奥希替尼相关AA中的临床意义仍不确定；此外，未进行细小病毒B19检测。
结论部分指出，研究人员报告了两例奥希替尼治疗期间发生的AA病例。通过标准化高灵敏度检测方法检出少量PNH表型群体，但其临床重要性及奥希替尼相关AA的发生机制尚不明确，有待进一步积累病例。
