《Leukemia Research Reports》：Successful desensitization to bosutinib in chronic myeloid leukemia
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摘要翻译
抗肿瘤药物的超敏反应（hypersensitivity reactions, HSRs）是癌症治疗的主要障碍。铂类化合物、紫杉烷类和单克隆抗体最常涉及，尽管任何化疗药物都可能诱发HSRs。这些反应被分类为B型（不可预测的）不良反应，可以是速发型（
摘要翻译
抗肿瘤药物的超敏反应（hypersensitivity reactions, HSRs）是癌症治疗的主要障碍。铂类化合物、紫杉烷类和单克隆抗体最常涉及，尽管任何化疗药物都可能诱发HSRs。这些反应被分类为B型（不可预测的）不良反应，可以是速发型（通常由IgE介导），也可以是迟发型（常涉及T细胞介导的途径）。由于HSRs具有不可预测性和潜在严重性，可能导致治疗中断。
酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）通过提供靶向细胞抑制作用，已改变了肿瘤学的治疗格局。博舒替尼（Bosutinib）作为第二代BCR-ABL1 TKI，被批准用于对既往治疗耐药或不耐受的慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）患者。尽管总体耐受性良好，TKIs仍可能引起不良反应，且药物间的交叉反应性尚不明确。皮肤试验的预测价值有限。
当没有同等有效的替代药物时，快速药物脱敏（rapid drug desensitization）提供了一种通过递增给药诱导暂时耐受、从而安全重新引入原致敏药物的策略。尽管该策略具有临床实用性，但由于缺乏标准化方案，许多临床医生对将其应用于TKIs仍持谨慎态度。
脱敏方案已成功应用于多种蛋白激酶抑制剂，包括伊马替尼（Imatinib）、克唑替尼（Crizotinib）、阿来替尼（Alectinib）、舒尼替尼（Sunitinib）、索拉非尼（Sorafenib）、依维莫司（Everolimus）、维莫非尼（Vemurafenib）和达拉非尼（Dabrafenib）。迄今为止，尚未见有关博舒替尼标准化脱敏方案的报道。
论文解读文章
一、研究背景与问题提出
抗肿瘤药物的超敏反应（hypersensitivity reactions, HSRs）是肿瘤治疗中不可忽视的障碍。铂类化合物、紫杉烷类和单克隆抗体是最常涉及的药物类别，但各类化疗药物均可诱发此类反应。HSRs属于B型（不可预测性）不良反应，按其发生机制可分为速发型（通常由IgE介导）和迟发型（多涉及T细胞介导的免疫通路）。由于此类反应不可预测且可能表现严重，往往直接导致抗肿瘤治疗中断。
酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）标志着肿瘤治疗向靶向细胞抑制作用的时代转变。博舒替尼（Bosutinib）作为第二代BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂，被批准用于对既往治疗耐药或不耐受的慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）患者。尽管TKIs整体耐受性偏好，但此类药物仍可诱发多种不良反应，而且不同TKI之间的交叉反应性机制目前尚不清楚。皮肤试验对此类药物的预测价值十分有限。
当缺乏等效替代方案时，快速药物脱敏（rapid drug desensitization）策略可通过逐级递增给药诱导机体产生暂时性耐受，从而安全地重新引入原致敏药物。虽然这一策略在临床上已有应用，但面对TKIs，许多临床医生出于缺乏标准化方案的考虑而持谨慎态度。既往已有针对伊马替尼（Imatinib）、克唑替尼（Crizotinib）、阿来替尼（Alectinib）、舒尼替尼（Sunitinib）、索拉非尼（Sorafenib）、依维莫司（Everolimus）、维莫非尼（Vemurafenib）和达拉非尼（Dabrafenib）等多种蛋白激酶抑制剂的脱敏方案报道，但截至本研究报告发表时，国际上尚无博舒替尼标准化脱敏方案的报道。这一空白构成了临床管理中的实际困难，尤其是对于已对多种TKI不耐受的CML患者而言。
二、研究内容与结论
研究人员报告了一例69岁女性CML患者的病例。该患者既往因达沙替尼（Dasatinib）不耐受——在重新引入时出现胸膜心包积液和呼吸困难——而停用该药，博舒替尼因此作为二线治疗启动。然而，在博舒替尼500 mg每日一次治疗的第9天，患者出现唇部、舌部、面部和眶周区域的血管性水肿（angioedema），并伴随发声困难。急诊处理后症状显著改善，但停药后症状逐步缓解且未再复发。鉴于患者无荨麻疹病史、无既往血管性水肿发作史及过敏史，且症状与博舒替尼用药之间存在明确的时间关联，研究人员判断博舒替尼为最可能的致敏药物。
考虑到该患者已无其他可耐受的TKI替代选择，而维持疾病控制又迫切需要继续靶向治疗，研究人员于2024年7月2日在临床监护下实施了博舒替尼脱敏治疗。该方案为一套14步、单日完成的住院脱敏流程，总耗时7小时。研究人员制备了三种博舒替尼稀释液（0.01 mg/mL、1 mg/mL和10 mg/mL），采用连续30分钟间隔给药、每步递增倍增输注剂量的策略，靶向累积剂量为128.235 mg。
脱敏过程顺利完成，全程及当日余下时间均未出现任何不良反应。此后，研究人员采用短期阶梯式剂量递增策略重新引入博舒替尼：第2天100 mg、第3天200 mg、第4天起恢复全治疗剂量500 mg每日一次。剂量攀升过程同样未观察不良反应。随访一年后，该患者持续接受博舒替尼500 mg每日一次治疗，CML病情得到稳定控制，且无血管性水肿复发。
该病例报告的结论表明，对于经选择的、已无等效替代治疗方案的CML患者，快速药物脱敏是安全且可行的治疗策略，可成功恢复博舒替尼的临床应用。据研究人员所述，这是文献中首次报道的博舒替尼快速药物脱敏方案。
三、主要关键技术方法
本研究所依托的核心技术方法为单日14步快速药物脱敏方案。该方案通过制备三个浓度梯度的博舒替尼稀释液（0.01 mg/mL、1 mg/mL及10 mg/mL），以30分钟为单位逐级递增给药剂量，经14个连续步骤完成靶向累积剂量128.235 mg的输注，从而实现免疫耐受的快速诱导。该患者脱敏前接受口服泼尼松龙20 mg及西替利嗪10 mg预用药，并在全程连续监测生命体征的条件下于住院环境完成操作。脱敏结束后，第2日给予100 mg、第3日给予200 mg、第4日起恢复500 mg每日一次的标准治疗剂量。需要特别指出，患者所患CML的诊断与病程管理背景为：该患者为69岁女性，因达沙替尼不耐受而转用博舒替尼，且在博舒替尼延迟性血管性水肿发生后，无其他可替代TKI可供选择，脱敏的决策出于维持血液学疾病控制的强制性临床需求。
四、研究结果分述
（一）临床病例特征与致敏药物判定
患者为69岁女性CML患者，既往对达沙替尼存在不耐受（胸膜心包积液及呼吸困难），因此采用博舒替尼500 mg每日一次作为二线治疗。用药第9天出现唇、舌、面部和眶周血管性水肿及发声困难。急诊予静脉氢化可的松200 mg和氯马斯汀2 mg后症状显著好转。出院后虽继续口服抗组胺药物，面部和唇部血管性水肿仍持续4天，最终导致博舒替尼停药。停药后症状逐步完全消退且未再复发。研究人员排除了其他诱因可能——患者无荨麻疹史、无既往或家族性血管性水肿史、无新接触其他药物——结合药物暴露与症状消退之间的明确时间关联，判定博舒替尼为致敏药物。
（二）14步脱敏方案的实施
脱敏前给予泼尼松龙20 mg和西替利嗪10 mg预用药。采用0.01 mg/mL、1 mg/mL和10 mg/mL三种稀释液，经14个步骤逐步递增给药。前两个步骤使用0.01 mg/mL稀释液，中段步骤使用1 mg/mL稀释液，后段步骤转为10 mg/mL稀释液。每步间隔30分钟，容积逐级倍增，最终累积剂量达到128.235 mg。整个过程中患者未出现任何不良反应。
（三）剂量再升级与长期随访
脱敏完成后第2天给予博舒替尼100 mg、第3天给予200 mg、第4天起恢复500 mg每日一次的标准剂量。再升级过程无不良反应发生。此后患者持续接受500 mg每日一次博舒替尼治疗，随访一年CML病情控制稳定，无血管性水肿复发。
五、讨论与结论
讨论部分着重强调了对接受TKI治疗的患者中迟发型超敏反应提高临床警觉的重要性。现有TKI相关超敏反应的文献多集中于伊马替尼，且表现通常较轻，以皮疹或瘙痒为主。血管性水肿等反应极为罕见，在临床中容易漏诊或忽视。本病例中，鉴于患者无既往荨麻疹史、无个人或家族血管性水肿史、亦无其他新药暴露，延迟性面部血管性水肿最可能由博舒替尼引起。症状出现的时间特征提示该反应为迟发型超敏反应，可能属IV型免疫反应。然而，目前缺乏经验证的皮肤试验等诊断工具，因此本诊断依赖于临床病史、时间关联性、排除其他病因以及停药后症状完全消退等综合证据。
研究人员指出，虽然脱敏方案更多用于IgE介导的速发型反应，但其在非IgE或迟发型超敏反应中的应用价值正日益受到认可。本病例中脱敏决策由临床必要性驱动——患者已因胸膜心包炎停用达沙替尼，博舒替尼是维持血液学控制的唯一可行选择。本研究开发的新方案在一天内通过多个递增步骤达到靶向累积剂量，操作耐受性良好，全程无不良反应。
研究结论翻译如下：本病例表明，对于经选择的CML患者，快速药物脱敏是博舒替尼安全且实用的治疗选择，能够实现靶向治疗的延续和疾病管理。据研究人员所知，这是首篇已发表的博舒替尼快速药物脱敏方案报道。该方案的报道填补了TKI脱敏领域的重要空白，为临床处理TKI相关迟发型超敏反应提供了可参考的操作范本。
