《MedComm》：Cardiovascular–Kidney–Metabolic Overlaps, Clinical Outcomes, and Medications Among Patients With Heart Failure: Results From the Chinese Cardiovascular Association Database–Heart Failure Center Registry
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心血管-肾脏-代谢（CKM）多重共病在心力衰竭（HF）患者中很常见，但其在中国患者中的预后影响仍不清楚。研究人员检验了CKM多重共病与不良结局之间的关系及其与指南指导的药物治疗（GDMT）在HF患者中的相互作用。研究人员根据CKM疾病数量（动脉粥样硬化性心血管
心血管-肾脏-代谢（CKM）多重共病在心力衰竭（HF）患者中很常见，但其在中国患者中的预后影响仍不清楚。研究人员检验了CKM多重共病与不良结局之间的关系及其与指南指导的药物治疗（GDMT）在HF患者中的相互作用。研究人员根据CKM疾病数量（动脉粥样硬化性心血管疾病[ASCVD]、慢性肾脏病[CKD]和2型糖尿病[T2D]）对住院HF患者进行分类。采用Cox模型评估1年全因死亡、心血管（CV）死亡和再住院情况。在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者中，按GDMT使用情况进行亚组分析。在126,524例患者中，66.4%至少有一种CKM疾病，5.1%同时患有所有三种疾病。全因死亡随CKM负担增加而增加；与无CKM疾病相比，三种疾病共存的风险最高（校正后风险比2.43，95%置信区间[CI] 2.20–2.69）。这种关联在HFrEF中更强。尽管接受GDMT的患者绝对死亡率较低，但无论是否使用GDMT，CKM多重共病与所有结局的关联总体上是一致的。CKM多重共病在中国因HF住院的患者中很常见，并且与较差的预后相关。虽然GDMT降低了绝对死亡率，但它并未显著改变CKM多重共病与后续临床结局之间的相对关联。
心力衰竭患者心血管-肾脏-代谢共病的预后意义与药物治疗交互作用：基于中国大型注册研究的系统分析
一、研究背景与研究目的
心力衰竭（heart failure, HF）是全球性的重大公共卫生问题，具有高发病率、反复住院、生活质量受损和相当高的死亡率。HF患者常合并多种心血管及非心血管合并症，这些合并症会复杂化临床管理并恶化预后。其中，心血管疾病、肾功能障碍和代谢紊乱共享危险因素并通过双向生物学通路相互影响。“心血管-肾脏-代谢”（cardiovascular-kidney-metabolic, CKM）多重共病作为一个重要的临床概念，反映了动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）、慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）和2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）的重叠。这些疾病可通过内皮损伤、炎症、神经激素和代谢异常、容量扩张及肾功能受损加速HF进展。
尽管对CKM多重共病的认识日益提高，但其在HF中的重叠模式和预后意义尚未完全阐明。既往随机临床试验的二次分析虽探讨了CKM多重共病与临床结局的关联，但试验人群因严格的入选标准、安全性考虑和治疗相关排除而高度选择，可能导致复杂合并症患者的代表性不足。此外，大多数现有证据来自美国和西欧，包括中国在内的中低收入国家（low- and middle-income countries, LMICs）患者研究较少，而这些患者可能具有不同的合并症谱、医疗可及性、治疗模式和结局风险。指南指导的药物治疗（guideline-directed medical therapy, GDMT）是HF管理的基石，但在真实世界实践中实施仍不理想，尤其在多重合并症患者中。CKM多重共病患者可能因肾功能、低血压、高钾血症、药物不耐受、多药联用或潜在不良反应等问题而不太可能接受推荐治疗。然而，CKM多重共病与不良结局的关联是否因整体GDMT或特定药物的使用而异尚不清楚。
因此，本研究利用中国心血管协会（Chinese Cardiovascular Association, CCA）数据库-心力衰竭中心注册研究，旨在评估中国因HF住院患者中CKM疾病的数量和组合模式与全因死亡、心血管死亡、全因再住院和HF相关再住院的关联，并评估这些关系是否因GDMT和特定药物的使用而变化。该研究发表于《MedComm》。
二、主要关键技术方法
本研究基于CCA数据库-心力衰竭中心注册研究，这是一项全国性、多中心的注册研究，数据来自2017年1月至2022年11月期间中国大陆31个省份575家经认证的二级和三级医院。研究纳入连续住院且主要出院诊断为慢性HF急性失代偿的患者，排除了院内死亡、缺乏死亡或再住院信息以及左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）>80%的患者，最终分析队列包含126,524例患者。CKM多重共病评估基于基线时ASCVD（需有心肌梗死、经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术、卒中或外周动脉疾病病史）、CKD（既往CKD诊断或估算肾小球滤过率[eGFR]<60 mL/min/1.73 m2）和T2D（T2D病史或糖化血红蛋白≥6.5%）的存在情况。结局指标为出院后1年的全因死亡、心血管死亡、全因再住院和HF再住院。统计方法采用Cox比例风险模型估计CKM计数和模式与结局的关联，调整年龄、性别、体重指数、收缩压、心率、纽约心脏协会心功能分级、N末端B型利钠肽原、LVEF、高血压、心房颤动、慢性阻塞性肺疾病、贫血及出院用药等多重混杂因素。针对缺失的N末端B型利钠肽原数据采用马尔可夫链蒙特卡洛方法进行多重插补，并进行倾向性评分加权敏感性分析。在射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）患者中，按GDMT使用情况定义亚组并进行交互作用分析。
三、研究结果
3.1 基线特征
分析队列共126,524例患者，平均年龄68.2±13.5岁，男性占63.1%。至少有一种CKM疾病的患者占66.4%（84,052例），而同时患有全部三种疾病的患者占5.1%（6,487例）。随着CKM负担的增加，患者年龄更大、体重指数更高、高血压患病率更高。相反，血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂在出院时的使用频率在CKM疾病更多的患者中更低。在不同CKM组合模式中，21.6%仅有ASCVD，7.9%仅有CKD，9.9%仅有T2D，5.7%为ASCVD+CKD，4.3%为CKD+T2D，11.9%为ASCVD+T2D。含有CKD的模式与更年长、更高的N末端B型利钠肽原和更多高血压相关；含T2D的模式显示更高的体重指数和收缩压及更少的慢性阻塞性肺疾病；而含ASCVD的模式中男性更多且肺部啰音更常见。
3.2 CKM与1年临床结局的关联
在1年随访期间，4.7%（5,961例）的患者死亡，其中42.7%（2,547例）归因于心血管原因。再住院发生率为6.3%（7,974例），其中72.6%（5,790例）为心血管再住院。全因死亡率随CKM疾病累积而稳步上升，从无CKM疾病患者的3.4%增加到三种CKM疾病患者的8.3%。在所有LVEF表型中均观察到相似模式，其中HFrEF患者的死亡率最高。在完全校正分析中，与无CKM疾病相比，同时患有全部三种CKM疾病的全因死亡风险显著升高（校正后风险比[aHR] 2.43，95%置信区间[CI] 2.20–2.69）。CKM疾病数量与全因死亡的关联在HFrEF患者中更强（交互作用p=0.037）。对于心血管死亡、全因再住院和心血管再住院也观察到类似结果，但这些结局与CKM疾病数量的关联在不同LVEF表型间无显著差异。不同CKM组合模式的结局风险也存在差异。在单一疾病模式中，仅有CKD的全因死亡风险最高（aHR 1.67, 95%CI 1.52–1.83），其次是仅有T2D（aHR 1.21, 95%CI 1.09–1.34）和仅有ASCVD（aHR 1.16, 95%CI 1.07–1.26）。在两种疾病模式中，ASCVD+CKD和CKD+T2D的风险高于ASCVD+T2D。排除出院后30天内死亡、应用逆概率加权处理缺失数据等敏感性分析结果与主要结果一致。
3.3 CKM对有无用药患者临床结局的影响
在HFrEF患者中，GDMT在出院时的使用率随CKM负担增加而下降：无CKM疾病者为62.6%，而三种CKM疾病者仅为52.6%。接受GDMT的患者全因死亡率和心血管死亡率均较低。然而，CKM疾病数量与死亡或再住院的关系并不因GDMT状态而异（所有交互作用p>0.05）。对血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的亚组分析也显示，CKM相关关联在各药物使用组间基本一致，仅盐皮质激素受体拮抗剂对心血管再住院的关联存在弱交互作用（交互作用p=0.042）。GDMT使用率也因CKM模式而异，当CKD单独存在或与其他疾病共存时处方率最低（仅有CKD 46.7%，ASCVD+CKD 48.8%，CKD+T2D 48.3%，全部三种52.6%），而ASCVD+T2D的处方率最高（63.9%）。
四、讨论与结论总结
讨论要点
本研究提供了迄今为止最大规模的对HF患者跨射血分数谱CKM多重共病负担和预后的评估之一。三个重要发现值得关注：CKM多重共病在因急性HF住院的患者中非常普遍；其累积伴随着更高的死亡和再住院风险，且在HFrEF中死亡率关联更为显著；尽管接受GDMT的患者绝对死亡率较低，但CKM相关的相对风险在各GDMT组间相似。这一总体模式同样适用于个体治疗和整个LVEF谱。
CKM多重共病的患病率与既往HF试验和注册研究的结果大致一致，但低于欧美地区报道的数据，这可能与有限的医疗资源和诊断不足有关。更大的CKM累积负担与死亡率和再住院率强烈相关，这与既往在射血分数轻度降低的心力衰竭或射血分数保留的心力衰竭患者中的研究一致。CKM负担与死亡的关联在HFrEF患者中更强，且绝对死亡率更高，提示CKM多重共病是HFrEF患者死亡率的重要决定因素。HFrEF伴CKM多重共病的患者似乎也存在治疗不足的情况。
在不同CKM组合模式中观察到显著的风险异质性。仅有CKD或CKD联合ASCVD或T2D的患者比仅有ASCVD、仅有T2D或ASCVD+T2D的患者具有更高的不良结局风险。这反映了HF与CKD之间的密切关联，即心肾综合征框架所体现的双向病理生理相互作用。CKD还使HF管理复杂化，因为临床医生需要在缓解症状和改善预后的治疗与可能恶化的肾功能之间取得平衡。研究结果表明，临床医生应考虑CKM疾病的数量和组成。
尽管接受GDMT的患者绝对死亡率较低，但未观察到GDMT使用与CKM多重共病在相对风险估计上的显著交互作用。这表明GDMT可能在CKM负担谱系中提供预后获益，而累积CKM疾病带来的相对风险增加基本保持不变。研究还强调了HF药物治疗的使用不足，尤其是在CKM多重共病患者中。值得注意的是，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的使用率不足5%，很可能是因为该疗法在HF中的适应证是在入组期之后才获批的。
研究结论翻译
在这项中国HF注册研究中，CKM多重共病很常见，且增加的CKM负担与更高的全因和心血管死亡及再住院风险相关。GDMT与较低的绝对死亡率相关，但它并未实质性地改变CKM负担与结局之间的相对关联。这些发现支持采取综合方法来识别和管理HF中的心血管、肾脏和代谢合并症。
