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DNA损伤反应(DDR)不仅日益被视为基因组维持网络和合成致死脆弱性的来源，而且被视为肿瘤免疫的调节者。DDR缺陷和药物抑制可增加新抗原形成，产生微核和胞质核酸，激活cGAS–STING、DNA-PK–NF-κB以及ERV驱动的RIG-I/MDA5–MAVS信
DNA损伤反应(DDR)不仅日益被视为基因组维持网络和合成致死脆弱性的来源，而且被视为肿瘤免疫的调节者。DDR缺陷和药物抑制可增加新抗原形成，产生微核和胞质核酸，激活cGAS–STING、DNA-PK–NF-κB以及ERV驱动的RIG-I/MDA5–MAVS信号传导，并改变抗原呈递和免疫检查点表达。然而，相同的过程也可能促进慢性干扰素耐受、PD-L1诱导、淋巴细胞应激、髓系抑制、胞外cGAMP降解、间质排斥和治疗耐药。本综述围绕损伤-免疫转化来构建DDR靶向治疗框架，探讨DNA损伤何时能成为有效的抗肿瘤免疫信号、何时不能。研究人员总结了各癌种中可靶向的DDR模块，检查了肿瘤内在和宿主细胞感知机制，并讨论了塑造不同结局的抗原加工缺陷、STING调控和微环境屏障。研究人员进一步回顾了PARP、ATR、WEE1、ATM和DNA-PK抑制剂与免疫治疗及其他治疗方式的联合应用，重点关注临床证据、用药时序和宿主细胞毒性。最后，研究人员提出一个模块化生物标志物框架，整合基因组、功能性、免疫背景、空间和动态读出，以指导患者选择、治疗调整和精准治疗决策。
1 引言
该综述指出，DNA损伤反应(DDR)已从经典的基因组维护与合成致死靶点扩展到肿瘤免疫调节领域。未修复或错误修复的DNA损伤可通过多种机制激活固有免疫，但也可诱导免疫抑制。文章提出以“损伤-免疫转化”为核心的分析框架，强调DDR靶向的疗效取决于肿瘤谱系、损伤时限和免疫环境，而非单纯损伤数量。
2 可靶向的DDR景观
该部分概述了癌症中可靶向的DDR模块，指出其免疫后果受肿瘤谱系、损伤持续时间、剂量强度和间质结构影响。各修复通路之间存在可塑性，不同修复结局产生的感知底物不同；DDR抑制剂的免疫调节机制也因靶点而异。
2.1 DDR通路作为治疗弱点
修复通路相互关联，抑制一个节点常改变对另一节点的依赖。PARP抑制剂可用作合成致死剂、复制叉毒物和免疫调节剂；ATR抑制剂是检查点抑制剂和复制灾难诱导剂；WEE1抑制剂的免疫效应可能取决于有丝分裂失败的有序脉冲。MSI-H对免疫检查点阻断的敏感性和BRCA–PARP合成致死是已确立的范例，而胞外核苷酸代谢、复制应激相关免疫表型及表观遗传病毒拟态等正在成为新的DDR免疫靶点。
2.2 从基因组不稳定到跨肿瘤谱系的治疗脆弱性
卵巢癌中HRD与PARP敏感并不等同于免疫可及，获得性BRCA回复突变和免疫抑制性腹水可限制持久免疫控制。三阴性乳腺癌相对富集免疫浸润，但PARPi–ICB的随机试验结果提示不能未经选择使用。小细胞肺癌虽有高复制应激和高TMB，但抗原呈递抑制与快速耐药妨碍免疫持久；胰腺癌中HRD仅见于少数患者，致密间质和髓系抑制可抵消新抗原负荷增加。前列腺癌中BRCA2、ATM和CDK12改变代表不同的生物学状态。
2.3 DDR免疫输出的情境决定因素
损伤拓扑、剂量强度和给药时序决定免疫后果。急性、脉冲样损伤可同步抗原释放和STING激活，而慢性低水平损伤可导致干扰素耐受、PD-L1反馈和髓系抑制。肿瘤谱系、空间免疫结构、缺氧、基质重塑及免疫细胞组成均会改变DDR信号的免疫解读。ENPP1在胞外降解cGAMP，是限制旁分泌STING信号的重要屏障。
3 损伤-免疫转化的机制
本部分从核酸感知、抗原呈递、检查点适应、衰老与细胞死亡、髓系和间质代谢等方面解析DDR扰动如何被转化为有效免疫信号。
3.1 胞质核酸感知：经典与平行通路
cGAS–STING是主要DNA感知通路，但DNA-PK–NF-κB和ERV驱动的RIG-I/MDA5–MAVS信号构成平行或互补通路。cGAS的激活受核小体约束、微核破裂、细胞周期和核膜完整性调控。肿瘤细胞可丧失STING但仍释放损伤物质；持续STING信号则通过反馈抑制、自噬降解等机制趋于耐受。ENPP1介导的胞外cGAMP降解可抑制树突状细胞和巨噬细胞的STING激活。
3.2 表观遗传-DDR-免疫环路与病毒拟态
DNMT、EZH2和PRMT5等表观调节因子控制重复元件沉默和修复基因表达。DNMT抑制可去抑制ERV转录，产生dsRNA并激活RIG-I/MDA5–MAVS，与cGAS–STING的DNA感知共同汇聚于干扰素程序。此类机制可被视为非经典DDR-免疫接口，其生物标志物应区分RNA感知与DNA感知程序。
3.3 新抗原、免疫肽组与抗原呈递机制
DDR缺陷可增加突变负荷和新抗原生成，但肽段展示依赖蛋白酶体加工、TAP转运、ERAP修剪和HLA加载等完整呈递机制。ATM、ATR和DNA-PK的扰动可直接或经干扰素信号改变MHC-I表达。HLA-I杂合性缺失、B2M失活、TAP/ERAP缺陷及慢性干扰素压力可导致抗原不可见。空间上CD8
+ T细胞与HLA阳性肿瘤细胞的接触程度，比整体TMB更能预测杀伤。
3.4 检查点适应、衰老与免疫原性细胞死亡
DNA损伤可经ATM/ATR/CHK1、干扰素和NF-κB诱导PD-L1，还可上调TIM-3、LAG-3等抑制性检查点。PD-L1升高可能反映肿瘤被免疫识别后的适应性抑制。持续DNA损伤可诱导衰老相关分泌表型和免疫原性细胞死亡，但若死亡形式无法被宿主免疫解读，则可能转向慢性炎症耐受。
3.5 髓系、间质与代谢对DDR信号的解读
肿瘤免疫微环境(TIME)决定DDR源性炎症信号的最终方向。树突状细胞能将肿瘤DNA或cGAMP转化为交叉呈递，而巨噬细胞则可将其转为PD-L1表达、腺苷生成和T细胞抑制。ENPP1在胞外水解cGAMP并产生免疫抑制性核苷酸代谢物。缺氧、癌症相关成纤维细胞和致密细胞外基质可增强修复并物理隔离T细胞。
4 靶向DDR-免疫生物学治疗
DDR靶向治疗需同时考虑肿瘤细胞杀伤、免疫启动和宿主免疫细胞耐受三条轴线；PARP、ATR、WEE1、ATM和DNA-PK抑制剂不是可互换的免疫制剂。
4.1 DDR抑制剂靶点特异性免疫特征
PARP抑制剂通过胞质DNA、微核和cGAS–STING激活免疫，但可反馈上调PD-L1并修饰巨噬细胞/Treg平衡。ATR抑制剂主要作用于复制应激耐受，但其对增殖中CD8
+ T细胞的直接抑制使时序成为关键。WEE1抑制剂通过G2-M检查点废除和有丝分裂灾难释放炎症信号，但骨髓和消化道毒性限制剂量强度。ATM抑制剂可在模型依赖的背景下增加MHC-I和STING信号。DNA-PK抑制剂通过增强DSB持续存在和NF-κB信号强化放疗-免疫偶联，但正常组织放射增敏风险突出。
4.2 PARP抑制剂、免疫检查点阻断与后期混合信号
PARP抑制剂是临床最成熟的DDR抑制剂，但PARPi–ICB联合在晚期随机试验中未显示普遍优势。MEDIOLA和TOPACIO提示可行性，KEYLYNK-009和FIRST则显示无显著或仅有限的增量获益。PARP耐药伴随BRCA回复突变、复制叉保护和免疫组成改变，应将耐药肿瘤重新评估HR功能、STING能力和TIME状态。
4.3 ATR、WEE1、ATM和DNA-PK策略
ATR抑制剂宜采用短脉冲以远离T细胞扩增期；小细胞肺癌、SETD2缺失、ARID1A缺失和ATM缺失肿瘤是潜在的富集人群。WEE1抑制剂可在PARP启动后使用，但治疗窗窄。ATM和DNA-PK抑制剂在放疗联合中需精细分配分次剂量，并关注照射后巨噬细胞PD-L1诱导和正常组织敏感性。
4.4 STING激动剂与表观遗传-DDR联合
当DNA损伤充足但内源STING感知不足时，STING激动剂可恢复免疫启动。瘤内注射可减轻全身毒性，但适用病灶有限。表观遗传-DDR联合主要经由ERV/RNA感知发挥免疫效应，不应简单归结为cGAS–STING增强；其生物标志物需分离ERV-dsRNA与胞质DNA/cGAMP相关特征。
4.5 DDR抑制剂与细胞免疫治疗
DDRi可通过上调MHC-I、趋化因子和局部炎症增强CAR-T、TCR-T和TIL的功能，但也会损伤快速增殖的治疗性免疫细胞。合理设计应分隔肿瘤启动期与免疫细胞扩增期，采用短暂DDRi暴露、洗脱或间歇给药，并以细胞产物适应性和持久性作为药效学终点。
4.6 药物时序：为何顺序重要
DNA修复、损伤感知、抗原呈递、检查点诱导和T细胞扩增的高峰并不同步。连续给药可能抑制需要募集的淋巴细胞。放疗后ATR抑制、PARP后WEE1测序、DDRi后ICB等策略均依赖时序；动态采样是区分免疫启动与适应性耐受的必要手段。
4.7 DDRi与ICB联合的临床证据
MEDIOLA、TOPACIO等提供了PARPi–ICB的早期可行性；KEYLYNK-009和FIRST提示部分晚期场景增量有限。HUDSON和ceralasertib研究支持ATRi–ICB在ATM改变等富集人群中的潜力，但总体仍属探索性证据。
4.8 耐药和转化挑战
耐药可发生在靶点绕过、损伤不能转为炎症、呈递功能丢失和免疫空间排斥等层面。毒性会限制最优时序的递送，因此阴性试验需区分患者选择失败、时序错误、免疫转化不足和宿主细胞过度抑制。
5 患者分层的生物标志物
由于相同DDR缺陷可产生不同免疫结局，生物标志物应同时估算药物脆弱性和下游免疫转化机制的完整性。
5.1 区分证据级别
采用四级证据语言：已批准或改变实践的标志物、有随机证据但尚未改变实践、临床转化/药效学标志物、临床前假说。试验设计应声明所用级别。
5.2 基因组生物标志物
基因组疤痕记录历史修复缺陷而非当前功能。TMB不反映克隆性、HLA结合、抗原加工和免疫可及性；HRD评分不能替代RAD51功能检测。基因组标志物需结合谱系、治疗史和TIME进行解释。
5.3 功能性DDR与固有感知生物标志物
RAD51灶可直接反映同源重组功能；γ-H2AX、磷酸化ATM/CHK1、RPA负载和微核可确认损伤诱导与持续存在。胞质DNA、cGAMP、STING/TBK1/IRF3激活、干扰素刺激基因和ENPP1/腺苷标志物可证明损伤向炎症信号转化。
5.4 抗原呈递、免疫背景与空间生物标志物
应独立评估HLA-I、B2M、TAP1/2、ERAP1/2、NLRC5和HLA-I杂合性缺失。CD8密度、Treg、巨噬细胞/髓系抑制细胞、NK细胞和PD-L1描述免疫细胞平衡；空间分析可区分炎症型、排除型和荒漠型肿瘤，并指导间质或髓系联合策略。
5.5 复合与模块化分层模型
模块化模型包括基因组DDR状态、功能性DDR活性、先天感知与干扰素能力、抗原呈递与逃脱、免疫背景、空间组织和动态监测。每个模块对应特定治疗决策，便于验证和修正。
6 未来展望：从静态基因分型到动态免疫状态监测
核心挑战是追踪肿瘤、免疫细胞和间质在DDR靶向治疗后的动态状态变化。
6.1 动态状态转变
同一患者的不同病灶可能进入不同免疫状态；治疗可能导致一个病灶发炎、另一个发生T细胞排斥或递呈丢失。需在基线、治疗早期和进展时获取组织或血液样本，以区分系统性、病灶特异性和免疫区室特异性耐药。
6.2 适应性试验设计
可采用基线测序和免疫组化富集，随后用聚焦的治疗中面板检测DNA损伤、干扰素信号、HLA-I/B2M、PD-L1、CD8
+和巨噬细胞标志物，以期在药效学节点做出继续、切换或终止决策。
6.3 可实施的临床落地
需统一RAD51、HRD评分、STING通路和空间CD8检测的方法与阈值；更优的生物标志物应是小而可部署的组合，而非最大规模的签名。常规可行的检测组合才能推动DDR–免疫状态监测进入临床。
7 结论
DDR靶向治疗已超越单纯合成致死。将靶点特异性药物选择、肿瘤谱系、给药时序、宿主免疫细胞保护与整合式生物标志物相结合，可推动DDR靶向从静态基因型驱动转向动态状态导向的精准癌症治疗。
