《Leukemia Research Reports》：A fatal posterior-fossa chloroma masquerading as tuberculous meningitis after peripartum BCR-ABL1 inhibitor cessation - a case report
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摘要翻译：颅内髓样肉瘤合并慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）极为罕见；当其脑脊液特征同时模拟结核性脑膜炎（tuberculous meningitis, TBM）时，诊疗陷阱可致命。研究人员报告一例27岁产后女性，患有
摘要翻译：颅内髓样肉瘤合并慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）极为罕见；当其脑脊液特征同时模拟结核性脑膜炎（tuberculous meningitis, TBM）时，诊疗陷阱可致命。研究人员报告一例27岁产后女性，患有Ph?（Philadelphia染色体阳性）CML，初始表现为B细胞急性淋巴细胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL）淋巴样母细胞危象，在围产期停用酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）后发生快速进展的后颅窝综合征。脑脊液检查显示淋巴细胞为主性细胞增多、低糖性脑脊液、高蛋白性脑脊液，腺苷脱氨酶（adenosine deaminase, ADA）为33 U/L，CBNAAT（结核分枝杆菌核酸检测）、恶性细胞学及流式细胞术均为阴性；BCR-ABL1 P210国际标准化比值（International Scale, IS）为49.196%。对比增强磁共振成像（MRI）显示硬脑膜来源、均匀强化、弥散受限的脑桥小脑角占位，伴硬脑膜增厚，符合粒细胞肉瘤表现。患者因扁桃体疝在一周内死亡，未能获得组织学确认。由此得出三项要点：在血液系统恶性肿瘤中，脑脊液ADA升高对TBM缺乏特异性；Ph? CML可在围产期停用TKI后发生髓系中枢神经系统（CNS）复发；白血病患者出现后颅窝硬脑膜占位时，需紧急进行组织学诊断。
论文解读文章
一、研究背景与研究目的
髓样肉瘤（myeloid sarcoma, MS）是髓母细胞的肿瘤性髓外增殖，世界卫生组织（WHO）已将其确认为独立实体，约见于2.5%–9.1%的急性髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）病例，也可预示CML的母细胞转化。在所有髓样肉瘤中，中枢神经系统（central nervous system, CNS）受累约占3.25%；在颅内病例中，CML仅占约10.4%，而AML占68.8%。当MS以硬脑膜为基础生长时，影像学上常与脑膜瘤相似；在结核病流行地区，其脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）特征也可能高度模拟TBM。本文报告一例产后女性致命性病例，其特点在于同时具备五种相互独立的罕见临床病理特征：Ph? CML以淋巴样母细胞危象起病、CNS复发时疑似发生淋巴样向髓系谱系转换、妊娠期间停用TKI、影像学符合粒细胞肉瘤的后颅窝硬脑膜占位，以及在组织学确认前因扁桃体疝死亡。该病例旨在揭示此类诊断陷阱并强调及时组织学诊断的重要性。
二、研究过程与主要技术方法
研究人员报告了一例27岁产后一个月的女性患者。该患者于2024年12月被诊断为Ph? CML，表现为费城染色体阳性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）淋巴样母细胞危象，接受长春新碱、柔红霉素和左旋门冬酰胺酶（共9个周期）联合伊马替尼维持治疗至2025年4月，此后失访并自行停用TKI。患者入院前两个月出现低热、头痛、呕吐，产后第3天起显著加重，进行性步态恶化三周至卧床，意识改变三天。体格检查见脑膜刺激征和双侧4级视乳头水肿，且有家庭结核接触史。主要检查方法包括：腰椎穿刺测CSF压力及生化、细胞学分析；脑脊液结核分枝杆菌核酸检测（CBNAAT）、恶性细胞学、流式细胞术；外周血涂片及流式细胞术；BCR-ABL1定量逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测P210、P190、P230转录本；非增强头颅CT和对比增强3特斯拉磁共振成像（MRI），包括弥散加权成像（DWI）和表观弥散系数（ADC）测量。研究人员还回顾了相关文献，分析既往关于髓样肉瘤、CNS复发、CSF ADA诊断价值及TKI停药研究的证据。
三、主要研究结果
（一）脑脊液及血液学检查结果
CSF开放压为18 cm H?O，细胞数120/mm3（80%淋巴细胞），糖34 mg/dL，蛋白249 mg/dL，ADA为33 U/L。CSF CBNAAT、恶性细胞学和流式细胞术均为阴性。外周血涂片显示髓系左移（中幼粒细胞12%，早幼粒细胞3%），未见循环原始细胞。外周血流式细胞术鉴定约10.5% CD13/CD33?、CD38?、CD34?前体髓系细胞，淋巴样表型缺失（CD19?，CD22?，HLA-DR?），符合未控制慢性期疾病的成熟粒细胞，而非循环原始细胞群。BCR-ABL1定量RT-PCR检测到P210转录本，国际标准化比值（IS）为49.196%（实测BCR-ABL1/ABL1比值67.117%），P190和P230均为阴性，表明无分子学反应。
（二）影像学检查结果
非增强CT头颅平扫显示沿左侧小脑幕分布的不规则、分叶状、等至高密度轴外病变（2.4×2.6×2.4 cm），伴邻近白质水肿。对比增强3特斯拉MRI显示左侧脑桥小脑角池沿小脑幕的轴外病变，T1/T2等信号，FLAIR高信号，增强后均匀强化，硬脑膜增厚，弥散受限（ADC降低），无磁敏感伪影、无周围水肿、无中线移位，影像学表现支持粒细胞肉瘤。
（三）临床经过与结局
根据淋巴细胞为主性细胞增多、低糖脑脊液、ADA升高及家庭结核接触史，研究人员经验性启动了抗结核治疗、静脉地塞米松、乙酰唑胺和吡哆醇，考虑TBM诊断，同时给予羟基脲，并计划立体定向活检。然而患者在活检实施前一周内迅速恶化，因扁桃体疝死亡，家属拒绝尸检。
（四）文献对比与机制分析
在基于人群的研究中，15例发生髓外疾病的CML患者中仅1例（6.7%）有CNS受累。一项颅内髓样肉瘤的荟萃分析证实CML占颅内病例的10.4%，并发现接受化疗或放疗的患者有生存获益。白血病细胞可通过颅骨骨髓经Virchow-Robin间隙迁移至硬脑膜，进而到达蛛网膜表面，这解释了本病例观察到的硬脑膜强化。在最大的谱系转换系列（n=33）中，28例患者由ALL转换为AML，仅1例为CML淋巴样至髓样母细胞期转换。Anastasi等已证实BCR/ABL可同时累及多个造血谱系，符合多能白血病干细胞转化的特征。P210转录本是CML经典标志物，也存在于约三分之一的成人Ph? ALL中，与多能起源相符，但单独转录本类型不能排除原发Ph? B-ALL。在137例CSF ADA≥10 IU/L患者的10年回顾性研究中，血液系统恶性肿瘤是最常见诊断（26.2%），其次为TBM（19.0%），且两组ADA水平无显著差异。在STIM试验中，61%获得完全分子学缓解的患者在伊马替尼停药后出现分子学复发。本患者BCR-ABL1 IS为49.196%，表明整个妊娠期疾病完全未受控制，是停药与失访共同作用的结果。硬脑膜绿色瘤CT上通常呈等至高密度，增强后均匀强化并伴硬膜尾征，与脑膜瘤相似；而T2等信号、弥散受限和柔脑膜延伸是支持血液系统肿瘤模拟的影像学特征。对于CNS Ph?疾病，治疗需采用可穿透血脑屏障的TKI，达沙替尼已证实有效，可联合鞘内化疗、颅脑放疗及异基因移植。后颅窝MS预后极差，扁桃体疝是直接致命风险，强调早期组织学诊断和神经外科减压的必要性。
四、讨论与结论
本病例的核心局限性是缺乏组织病理学确认：患者在活检前死亡，尸检被家属拒绝，诊断仍为临床-影像学诊断。CSF恶性细胞学和流式细胞术阴性不支持明显的柔脑膜浸润，但不能排除硬脑膜或实质病变。未来的类似病例应行立体定向活检，并采用髓过氧化物酶、CD33、CD34免疫组化染色，同时复发时复查骨髓细胞遗传学。研究结论指出：在结核病流行地区，血液系统恶性肿瘤是CSF ADA升高的常见原因；CBNAAT阴性时应主动排除CNS粒细胞疾病，而不能单纯锚定于TBM诊断。Ph? CML以淋巴样母细胞危象起病者，在停用TKI后可能以髓样CNS肉瘤形式复发；P210转录本与多能白血病干细胞一致。对于CML患者出现硬脑膜来源、均匀强化的后颅窝占位，应尽早获得组织学诊断，紧急处理颅内压增高以避免扁桃体疝，并启动CNS定向、针对髓系的治疗。对于任何未完全缓解的CML患者，必须进行结构化TKI监测并在产后及时恢复TKI治疗。
