《JOURNAL OF CLINICAL LABORATORY ANALYSIS》：Unfractionated Heparin and Low-Molecular-Weight Heparin in Sepsis: Anti-Inflammatory and Anticoagulant Effects Versus No Anticoagulation—A Propensity Score-Matched Analysis
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背景：鉴于脓毒症抗凝治疗存在争议，本研究评估了普通肝素（UFH）和低分子量肝素（LMWH）相较于无抗凝治疗在脓毒症管理中的疗效，并考虑其抗凝之外潜在的获益。
方法：在这项回顾性队列研究中，1362例脓毒症患者被分为无抗凝组、UFH组和LMWH组。倾向性评分匹配
背景：鉴于脓毒症抗凝治疗存在争议，本研究评估了普通肝素（UFH）和低分子量肝素（LMWH）相较于无抗凝治疗在脓毒症管理中的疗效，并考虑其抗凝之外潜在的获益。
方法：在这项回顾性队列研究中，1362例脓毒症患者被分为无抗凝组、UFH组和LMWH组。倾向性评分匹配用于平衡基线特征。UFH经静脉给药，LMWH经皮下给药，均采用标准剂量。在基线及抗凝治疗后第1、3、7天评估22项生物标志物。采用Kaplan–Meier曲线评估生存率和出血事件。通过广义线性混合模型（GLMM）识别与治疗相关的生物标志物，并通过中介分析评估其在生存获益中的作用。
结果：匹配后，UFH和LMWH比较分别纳入109例和394例患者。与无抗凝组相比，UFH和LMWH均与生存率显著改善相关（p?<?0.001），且未增加90天出血风险。UFH与FDP、D-二聚体、IL-6、IL-8和CRP的显著降低相关（FDR校正后p?<?0.001），而LMWH仅与FDP和D-二聚体的显著降低相关。中介分析表明，UFH的生存获益部分由IL-6和IL-8的降低所介导，分别占总效应的30.9%（p?=?0.012）和29.6%（p?=?0.045）。LMWH的生存获益未被任何所测生物标志物显著介导。
结论：UFH和LMWH均可改善脓毒症患者的生存率且不增加出血风险。然而，UFH表现出更广泛的抗炎效应，其生存获益部分可由IL-6/IL-8抑制所解释。LMWH的获益则主要体现为抗凝介导效应。
试验注册：中国临床试验注册中心，ChiCTR2100045167。2021年4月6日注册，回溯性注册。
论文解读
一、研究背景与研究意义
脓毒症（Sepsis）是以全身性炎症反应、凝血功能障碍伴纤溶抑制以及免疫失调为特征的三联病理生理紊乱。早期高凝状态和纤溶关闭是多器官功能障碍综合征（MODS）及脓毒症相关死亡的关键驱动因素。尽管抗感染、液体复苏和器官支持技术水平不断进步，脓毒症的MODS发生率和病死率仍居高不下，现有治疗策略进一步提升疗效的空间有限。
凝血异常在脓毒症病理进程中迅速出现。大量研究证实，内皮损伤、凝血激活和微血栓形成在脓毒症MODS的发生发展中起关键作用。既往研究已发现，纤维蛋白降解产物（FDP）和D-二聚体升高可预测脓毒症的发生。然而，尽管众多研究尝试通过不同抗凝策略降低病死率，其临床应用仍存在较大争议。2008年活化蛋白C（APC）试验未能降低28天病死率的阴性结果，以及KyberSept试验中抗凝血酶给药后出血风险增加的观察结果，凸显了脓毒症抗凝治疗的治疗困境。目前可用的抗凝药物缺乏确切疗效，可能反映了凝血激活在宿主防御中的复杂作用，以及确定最佳分子靶点、精确治疗窗口和适当给药方案所面临的挑战。
2016年拯救脓毒症运动（SSC）指南对肝素治疗证据进行了评估，并强烈推荐在脓毒症患者中使用低分子量肝素（LMWH）或普通肝素（UFH）进行药物性静脉血栓栓塞症（VTE）预防，使肝素成为脓毒症治疗的标准组成部分。然而，肝素是否能带来超出VTE预防的治疗获益——特别是抗炎和免疫调节效应——以及UFH和LMWH在这些特性上是否存在差异，仍不清楚。肝素包括UFH和LMWH两类。UFH主要通过抗凝血酶III（ATIII）结合抑制凝血酶和因子Xa活性，凝血酶抑制需要至少18个糖单位的肝素链，而LMWH仅通过因子Xa抑制发挥抗凝作用。近期研究表明，UFH具有多种非抗凝生物学特性，可能有益于脓毒症早期治疗，包括免疫调节和糖萼保护功能。基于此，本研究旨在通过回顾性分析评估UFH和LMWH对接受标准治疗的脓毒症患者生存率的影响，比较这些抗凝药物对凝血指标和血浆炎症因子水平的作用，并评估这些因素作为临床预后改善中介的潜在作用。
二、主要技术方法
本研究为单中心回顾性观察性研究，分析了上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊重症监护室（ICU）和内科病房收治的脓毒症患者。共纳入1362例患者，分为无抗凝组（796例）、UFH组（122例）和LMWH组（444例）。UFH以持续静脉输注方式给药，初始剂量为3–5 U/kg/h，后续根据FDP和D-二聚体动态变化及活化部分凝血活酶时间（APTT）目标（基线的1.5–2倍）进行剂量调整；LMWH（依诺肝素或那屈肝素）以60 IU/kg每日一次皮下注射给药，或磺达肝癸钠2.5 mg每日一次皮下注射，剂量调整以抗因子Xa监测为指导。统计分析采用R 4.4.1版本，使用倾向性评分匹配（PSM）按1:1比例匹配年龄、性别、APACHE II、APS和SOFA评分等混杂因素；采用广义线性混合模型（GLMM）识别与治疗相关的生物标志物；通过Kaplan–Meier曲线评估生存和出血事件；使用中介分析评估所选生物标志物在抗凝治疗与临床结局关系中的中介作用。
三、研究结果
3.1 人口统计学和临床特征
共1362例患者符合纳入标准，包括无抗凝组796例、UFH组122例和LMWH组444例。经倾向性评分匹配后，无抗凝组与UFH组各匹配109例，无抗凝组与LMWH组各匹配394例。在UFH比较中，匹配后UFH组基线血清肌酐和心肌蛋白水平显著高于对照组，炎症指标（白细胞计数、CRP、IL-6、IL-8）在抗凝启动前已升高，凝血功能指标APTT、PT、Fg、FDP和D-二聚体水平亦较高，但UFH组病死率低于无抗凝组。在LMWH比较中，匹配后LMWH组基线炎症指标（WBC、IL-6、IL-8）和凝血指标（FDP、D-二聚体）较高，与指导抗凝决策的凝血病存在一致，两组病死率和慢性病无差异。
3.2 抗凝治疗对临床结局的联合效应：生存与出血事件
倾向性评分匹配后，排除住院超过300天的患者，UFH组与无抗凝组各103例，LMWH组377例与对应无抗凝组389例。Kaplan–Meier曲线和对数秩检验显示，UFH和LMWH组相对于各自无抗凝组的生存时间均显著延长（p?<?0.001），表明两种抗凝药物均与匹配队列中显著的生存获益相关。在出血事件方面，UFH与无抗凝组比较中90天内发生26例出血事件（UFH组9例，无抗凝组17例），两组出血风险无显著差异（对数秩p?=?0.783）；LMWH与无抗凝组比较中记录41例出血事件（LMWH组26例，无抗凝组15例），亦无显著差异（对数秩p?=?0.772）。结果表明UFH和LMWH均未显著增加90天内早期出血风险。
3.3 与抗凝治疗相关的生物标志物时间动态
对匹配队列在预定时间点（基线及抗凝后第1、3、7天，无抗凝组为入院后第1、2、3、7天）获取22项生物标志物的纵向测量数据。GLMM分析显示，UFH治疗与FDP、D-二聚体、IL-6、IL-8和CRP随时间显著更大程度的降低相关（FDR校正后p?<?0.001）；LMWH与无抗凝组比较中，仅FDP和D-二聚体出现显著降低（FDR校正后p?<?0.001）。纵向分析显示，UFH组D-二聚体、FDP和CRP在治疗启动后呈进行性下降，IL-6和IL-8则先短暂升高后降低；LMWH组D-二聚体和FDP在整个观察期内呈持续下降。
3.4 生物标志物在抗凝治疗与生存改善关联中的中介效应
中介分析显示UFH和LMWH通过不同机制途径发挥生存获益。在UFH组中，IL-6和IL-8表现出显著的中介效应，分别占总保护效应的30.9%（p?=?0.012）和29.6%（p?=?0.045），凸显其作为关键炎症介质的作用。D-二聚体表现出最强的总保护效应（?32.752，p?<?0.0001），但主要通过直接途径发挥作用，中介比例不显著（10.0%，p?=?0.152）。FDP途径亦显示中等总保护效应（?15.716，p?=?0.008），而CRP的中介分析未达统计学显著性。在LMWH组中，尽管观察到保护性总效应，但中介效应普遍较弱，FDP和D-二聚体的中介效应均不显著（p?=?0.092和p?=?0.453），提示LMWH的生存获益可能更多依赖直接机制而非特定生物标志物的调节。
3.5 UFH与LMWH的探索性直接比较
对UFH和LMWH组进行探索性直接比较，采用相同协变量（年龄、性别、APACHE II、APS和SOFA评分）进行倾向性评分匹配，每组各107例患者。Kaplan–Meier分析显示两组生存率无统计学显著差异（对数秩p?=?0.501），90天出血事件的界标分析亦无显著差异（对数秩p?=?0.588）。
四、讨论总结与研究结论
讨论部分指出，本研究通过回顾性队列分析系统比较了UFH和LMWH在脓毒症早期抗凝治疗中的临床疗效差异及潜在机制。结果显示两种药物均显著降低脓毒症患者病死率，但作用途径存在显著异质性：UFH通过降低炎症因子IL-6和IL-8改善生存结局，而LMWH的生存获益可能独立于炎症途径，提示两种抗凝药物的临床价值可能源于不同的病理生理干预靶点。既往研究如Murao的系统综述发现抗凝血酶可能对脓毒症诱导的弥散性血管内凝血（DIC）有益；Guo利用机器学习技术发现肝素治疗可能改善凝血异常患者的预后；Fu的荟萃分析发现UFH可降低脓毒症患者28天病死率；Peng的回顾性分析发现UFH与脓毒症诱导凝血病（SIC）生存率改善相关，均与本研究结论在一定程度上一致。关于出血风险争议，Spyropoulos研究发现治疗剂量肝素在COVID-19患者中降低了血栓栓塞和死亡风险。研究还讨论了肝素的多重非抗凝生物学特性，包括保护内皮糖萼、释放组织因子途径抑制剂（TFPI）、抑制caspase-11信号通路和细胞焦亡等机制。研究局限性包括：单中心回顾性观察性研究且匹配后样本量有限；非随机化设计存在残余混杂偏倚；未涵盖所有潜在细胞因子和凝血标志物；UFH给药方案反映中心特异性临床经验，与国际标准治疗剂量不同。未来需开展多中心、大样本临床研究验证结论。
研究结论：脓毒症是由全身性炎症和凝血病驱动的危及生命的疾病，仍是重症医学的重大挑战。本研究比较了UFH和LMWH在1362例脓毒症患者中的疗效，评估其对凝血、炎症和生存的影响。通过倾向性评分匹配和混合效应模型，研究发现UFH和LMWH均显著降低病死率。然而，其机制存在差异：UFH表现出更优的抗炎效应，显著降低IL-6、IL-8、CRP、FDP和D-二聚体水平。中介分析显示，UFH生存获益的30.9%和29.6%分别与IL-6和IL-8抑制相关，提示免疫调节对其疗效有贡献。相比之下，LMWH主要降低凝血标志物（FDP和D-二聚体），无显著炎症中介效应，表明其获益主要源于抗凝作用。这些发现凸显了UFH在脓毒症中的双重作用——兼具抗凝和抗炎效应——而LMWH的作用仅限于凝血控制。研究支持早期低剂量UFH（3 U/kg/h）作为有前景的脓毒症治疗策略，利用其超越传统抗凝的更广泛机制。需进一步随机试验确认UFH的优势并优化其在脓毒症管理中的临床应用。
